第49卷第2期新疆医学Vol.49No.2 2019年2月XINJIANG MEDICAL JOURNAL February.2019•文献综述•转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究进展孟祥龙'，张立东*王玉杰打邓小虎2,安恒庆13('新疆医科大学第一附屈医院泌尿中心.乌鲁木齐830054;2克拉玛依市人民医院泌尿外科，新船克拉玛依834000;'新疆医科大学公共卫生与预防医学博士后流动站，乌魯木齐830054)中图分类号:R737.25文献标识码:A前列腺癌是发达国家男性中最常见的癌症类型，也是全球范围内第二常见的肿瘤W在中国前列腺癌的发病率和病死率已居男性泌尿生殖系肿瘤首位，并且绝大多数初诊断前列腺癌患者即已为晚期。
雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是晚期前列腺癌患者首选治疗方案。
但几乎所有前列腺癌患者在(1~2)年内进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)O CRPC患者预后差，治疗棘手，易发生转移，转移性去势抵抗性前列腺癌(Metastatic prostate cancer with castration resistance,mCRPC)患者的中位生存时间少于两年ll,o临床证据表明，绝大多数CRPC发生机制与雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路再激活有关叫两种AR靶向治疗药物(阿比特龙和恩杂鲁胺啲应用，有效延长CRPC患者的总体生存时间。
但依然有部分患者对上述两种药物产生耐药。
本文将对“~山j患者产生阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究的最新进展进行综述。
1雄激素受体及其靶向药物作用机制雄激素受体(androgen recept,AR)属于核受体超家族，基因位于XqH—12,开放阅读框为2757bp叫AR作为一种类固醇激素受体(steroid hormone receptor,sHR),在未激活状态时，与热休克蛋白文章编号:1001—5183(2019)02—183—05(heat shock protein,HSP)如HSP90.HSP70等结合，形成无法与DNA结合的复合体；当AR配体结合域与雄激素结合后，其与HSP分离,经过蛋白激酶A的作用及磷酸化过程，形成同源二聚体并与靶基因启动子区域的雄激素反应元件(androgenre-sponse element ARE)结合，调节下游基因的转录，进而调控前列腺细胞的增殖和分化叫阿比特龙是CYP17的17d-径化酶和C17, 20-裂解酶选择性抑制剂冏。
CYP17对能够产生睾酮的前体物质脱氢表雄酮及雄烯二酮的顺序反应起到催化作用。
因此，阿比特龙对CYP17的抑制作用会降低循环和肿瘤内雄激素水平叫由于阿比特龙所具有的类固醇结构，其还能抑制另一种合成雄性激素所需酶一3B-径基类固醇脱氢酶叫恩杂鲁胺是一种强效AR信号抑制剂，其通过配体结合域直接与AR相结合，抑制AR核转运的同时，还会抑制AR-DNA结合以及AR调控基因的转录过程嗣。
在一项三期实验中，无论患者前期是否接受了化疗干预，阿比特龙以及恩杂鲁胺都有效的提高mCRPC患者的临床获益叫了解AR靶向治疗过程中耐药性产生的机制，对正确使用阿比特龙及恩杂鲁胺治疗前列腺癌来说是至关重要的。
2雄激素受体靶向药的耐药机制尽管阿比特龙及恩杂鲁胺能够有效提高基金项目:新噩维吾尔自治区自然科学基金(项目编号：2018D01C167)；克拉玛依市科技计划项目(项目编号:JK2016.7)。
作者简介:孟祥龙，男，硕士在读，研究方向：前列腺恶性肿瘤。
通信作者:安恒庆，男，博士，刚主任医师,研究方向：前列腺恶性肿瘤,E-mail：9269735@ 。
184新疆医学第49卷CRPC患者治疗有效率以及整体生存率(overall survival,OS)，但部分患者在治疗过程中会产生对上述两种药物的原发性或获得性耐药叫叫耐药性的产生可能由于多种不同机制，其中包括:AR剪接变异体的产生;AR扩增或过表达、缺失及突变;AR 基因转录活性增加；ERG基因重排；交替信号通路的上调;类固醇生成增加及CYP17A1表达上调;信号通路阻断旁路的产生。
2.1雄激素受体剪接变异体雄激素受体剪接变异体(androgen receptor splice variants,AR-Vs)是全长雄激素受体(androgen receptor full length,AR-FL)的一部分(AR-V1到AR-V11)或者是丢失或跳过AR-FL部分外显子(AR-V12到AR-V14和AR-V567es)问。
AR-Vs表达增加是ADT期间疾病进展的关键分子机制，可能是mCRPC患者对AR靶向药物耐药的重要临床机制问。
与转移性激素敏感性前列腺癌相比，mCRPC中AR-Vs明显上调(叫已鉴定岀的AR-Vs 中AR-V7和ARv567最常见。
相关研究显示㈣，AR-V7与CRPC患者对阿比特龙及恩杂鲁胺的原发耐药密切相关,若患者AR-V7表达阳性,则应用阿比特龙和恩杂鲁胺几乎无效。
37%的mCRPC患者在接受恩杂鲁胺治疗后岀现了原发性耐药性,且亚型AR-V7更为常见(P=0.018)。
该研究同时报道了AR从细胞核向细胞质的转移与患者接受恩杂鲁胺治疗后PSA下降和睾酮水平升高存在一定的关联性，提示恩杂鲁胺抑制AR信号的同时也诱导适应性反馈的发生。
Xu等网的研究结果也证实，在不依赖配体的情况下，AR-FL和AR-Vs能够形成异源二聚体,N/C端突变后将减弱AR-Vs介导的转录激活作用，这说明AR-Vs和AR-FI,能够共同作用启动靶基因表达。
该研究同时证明，AR-Vs 不但可以和AF-FL形成异源二聚体,AR-Vs之间也可以形成同源或异源二聚体，与素受体反应元件(androgen response elements,ARE)结合，激活下游基因表达，促进AR细胞核定位，从而降低AR靶向治疗药物抑制AR核转运的能力，在缺乏配体(雄性激素)的情况下促进患者对AR靶向治疗药物产生抵抗性。
2.2雄激素受体基因的扩增或过度表达在CRPC中,XqII-ql2的扩增可以反映AR基因的扩增。
AR拷贝数及表达的增加有可能提高CRPC状态低雄激素水平下AR应答。
高达80%的CRPC患者AR基因复制数目增加，其中有30%的患者显示较高水平的扩增w。
初步研究表明，在产生恩杂鲁胺或者阿比特龙耐药性的过程中,AR基因扩增或过表达起着重要的作用旧叫相较于阿比特龙或者其他药剂,在使用恩杂鲁胺进行治疗的过程中AR的扩增更为常见(17%或21%vs53%;P= 0.02)1，7|o近期一项研究中，mCRPC患者AR基因扩增或过度表达的发生率为64%；阿比特龙耐药的患者中其发生率为47%；而在未接受阿比特龙或者恩杂鲁胺治疗的患者中最为常见(84%),这表明阿比特龙可能会对具有AR非扩增的细胞进行选择，但是其生物学基础尚不清楚。
上述数据也表明，恩杂鲁胺耐药的患者AR扩增率可能更高(67%)问。
2.3雄激素受体茁因转录活性增加相关研究表J,翻译后的AR修饰能够增强低雄性激素水平状态I；AR基因转录活性。
这可能有助于在CRPC状态下AR被重新激活及CYP17抑制剂(阿比特龙丽药性的产生㈣。
相较于激素敏感肿瘤细胞，激素抵抗的肿瘤细胞中AR的酪氨酸磷酸化程度更高，有数据表明酪氨酸磷酸化过程对AR的转录活性起到调控的作用㈣。
酪氨酸磷酸化过程是由诸如SRC及ACK1等蛋白质介导的，这些蛋白质表达水平会随着雄性激素水平的降低而发生提咼。
轴淑后蛋白表达水平上升或者辅抑制蛋白表达水平降低都使AR转录活性提高，并且在低雄性激素水平时前列腺癌的发展及CYP17抑制剂耐药性的产生方面起着至关重要的作用。
在缺乏雄性激素的情况下.SRC-1及白细胞介素-6(IL-6)也可能会诱导AR的激活问。
在局限性前列腺癌患者中SRC-1表达的增加与恶性程度更高的表型存在着一定的关联性;如果SRC-1表达水平降低，则会减缓前列腺癌生长及降低AR转录活性㈣。
IL-6通过上调翻译起始因子e!F4A(TIF2)促进人体产生抗雄性激素相关药物的耐药性回创。
对于恩杂鲁胺，同样也可能存在类似的耐药性机制。
在缺失配第2期孟祥龙.率；转移性去势抵抗mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁般耐药机制研宪进展185体的情况下，起始因子elF4A(TIF2)的高水平翻译可能会有助于诱导AR活性冋。
2.4ERG基因重排ETS相关基因(ERG)是一种转录因子，其与AR驱动基因的5'启动子的融合产物在50%以上前列腺癌患者中出现过度表达冋。
相关研究表明，在肿瘤组织或循环肿瘤细胞(Cyclic tumor cells, CTCs)中ERG基因重排与阿比特龙疗效之间存在着一定的关联性［24!o一项对COU-AA-302研究的前瞻性分析表明，使用阿比特龙及泼尼松治疗无ERG基因融合或重排的前列腺癌患者较有2+Edel 型ERG基因重排的患者，影像学无进展生存期得到了极大的延长(16.7vs8.3个月；HR=0.53；P= 0.0002)㈣。
类固醇生成酶(AKR1C3)在CRPC中较高水平的表达与恩杂鲁胺耐药性存在一定相关性。
ERG基因融合蛋白TMPRSS2-ERG在晚期前列腺癌中会与AKR1C3发生共表达，并上调AKR1C3表达水平。
它们共同形成了一个ERG基因-AKR1C3-AR前馈环，其维持人体雄性激素的合成，促进AR信号的传递，使机体对AR靶向药物产生耐药性㈤。
2.5雄激素受体突.变基因扩增及AR突变等基因异常在未经治疗的前列腺癌中相对少见，但是在CRPC中较为常见。
进行ADT治疗的患者中，有10-30%的患者会出现基因异常的情况(叫使用AR拮抗剂如比卡鲁胺，可能导致获得性AR突变的出现㈤外显子8的突变可能会改变类固醇的结合口袋，在AR拮抗剂与AR的配体结合域相连接后，使得AR拮抗剂成为激动剂㈤。
临床前期评估结果表明，AR F876L突变与恩杂鲁胺以及另外一种新药ARN-509耐药性的产生密切相关，其主要作用机制是通过将上述的药物转化为部分激动剂，使得人体对上述两种药物产生耐药性国御。
在mCRPC 肿瘤组织活检中，AR对孕酮反应性突变与阿比特龙耐药性相关。
阿比特龙抑制CYP17A1时,细胞内孕酮水平会升高，使AR驱动基因发生T877A或T878A突变并表达，进而使机体会对阿比特龙产生耐药性冏。
2.6类固醇生成增加及CYP17A1表达上调ADT治疗后,肾上腺分泌的微量雄性激素促进睾酮及双氢睾酮的瘤内合成，及由胆固醇重新合成雄激素，导致AR被重新激活。