21
抗菌药体内过程对临床用药的 指导意义
应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM 局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药 可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用 尿感时选用药物，按病情选用
22
抗菌药物 药动学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
肺炎链球菌下呼吸道感染者 AUC24/MIC ： 25～63时→良好疗效
30
左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD参数
120 100 80 患 者 60 数 40 20 0 无效率
临床疗效
有效 无效
氟 喹 诺 酮 类 药 物
AUC/MIC 25～100 Cmax/MIC 3～12 11.5％ AUC/MIC＞100 Cmax/MIC＞12 1％
以血浓度代表
药动学 （ADME）
感染部位浓度 结果
药 物
体外药效 MIC
病原菌
临床疗效 药效学 PK/PD 细菌清除 耐药性
23
PD 参数
MIC （minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓 度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。 MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长
35
美罗培南对于重症菌血症患者的效果
70 60 50 40 20 0 0.5g×4 1g×2
小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003 36
有 效 率
美罗培南500mg点滴0.5h或3h
100.0
快速点滴 (30min)
10.0
延长点滴 (3h)
浓度 (g/mL)
1.0
MIC
庆大、妥布、奈替米星 阿米卡星、卡那霉素
异帕米星 * 氯霉素
万古霉素和去甲万古霉素 替可拉宁 两性霉素B
**危机生命感染治疗浓度范围
25～30** 20
25～40 25～40
5～8 <5
5～10 15～20
*不能测定血药浓度时新生，早产儿避免使用
42
TDM流程
申请 取样
五 步
测定 结果分析 个体化给药方案制定
PAE（h）
in vitro in vivo
革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌
1～2 ＜1
2～6
2～6 ＜1
4～10
革兰阴性杆菌
2～6
2～8
（日本药剂师协会杂志 ： 44, 1063, 1996） 25
PK/PD参数
药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0～24 T1/2 V(分布容积) CL(清除率) 药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应)


肝胆系排泄：部分肝肠循环
粪中排出：口服吸收差者
其他：唾液、泪液、支气管分泌 物、痰液、乳汁等
18
抗菌药物的排泄
肾排泄

青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等 大环内酯类、林可霉素、利福平等肾 排泄少，尿中亦可达有效浓度 磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙 星等尿中达较高浓度


单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH 影响抗菌活性，肾功能减退者需调整 剂量（主要经肾排泄者）
时间依赖性 T>MIC （短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、碳青霉烯类、大环内酯类、 克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞 嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素、 替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮 内酯、甲硝唑、两性霉素B
28
时间依赖性 AUC24/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24/MIC （长PAE） Cmax/MIC
43
标本留取

测定样品 血标本：血浆、血清、全血 体液标本：唾液、尿、脑脊液等


取样量和时间应根据监测药物和要求而定
掌握好取血标本时间，随意采血或未准确记录留取标本
时间，不仅毫无临床意义，且可导致错误的结论
44
标本留取

测定药物峰、谷浓度须在多次给药达稳态浓度时取血
（一般3～5个半衰期以上）

8
6 4
2
0
0
4
8
12
Time (hours)
16
20
24
32
氨基糖苷类给药方案优化
一 日 一 次 给 药
Cmax/MIC: 8～10 有效率>90%
PAE:0.75～7.5h 耐药突株
减少肾、耳毒性（谷浓度）
肠球菌心内膜炎不适宜
33
β内酰胺类3g 时曲线
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56 0.39
0.1 0 2 4 6 8
Time (h)
Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
37
根据PK/PD参数制定给药方案
时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类抗生素等半衰 期短者--多次给药 → T＞MIC时间延长 → 达到
最佳疗效
浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类-
19
胆汁/血清比值 排 泄
青霉素G 0.5 氨苄西林 1～2 羧苄西林 0.5～0.8 头孢羟氨苄 1 头孢孟多 3～4 头孢呋辛 0.4 头孢噻肟 0.1～0.5 头孢他啶 0.3 头孢唑肟 0.1～0.3
哌拉西林 10～15
胆 汁
苯唑西林 0.2～0.4 双氯西林 0.05～0.08
美洛西林
10
临床药理学
临床药理学
第5版
主
编
李
俊
第二十四章 抗菌药的合理应用
3
目 录
第1节 抗菌药的临床药代动力学 第2节 治疗药物监测 第3节 抗菌药临床应用的基本原则 第4节 抗菌药的临床应用
4
抗菌药的临床药动学
吸收过程
吸收给药量80%～90%以上 氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫 西林、多西环素、利福平、异烟肼、甲硝唑、氟
氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）
氟胞嘧啶、SMZ、TMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）
青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防止浓
度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）
41
TDM的治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L)
药 物
治疗浓度范围 峰浓度 谷浓度 5～8 15～25 0.5～1.5 1～4 可能中毒范围 峰浓度 谷浓度 >10 >30 >25 >50 >2 >8 >5 >10 >2
q24h及1g q8h给药后药
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.1
0 4 8 1 2
Time
34
1 6
20
24
28
32
（hours）
β内酰胺类 PK/PD研究的临床应用
β 内 酰 胺 类
给药方案： 多次给药使T>MIC的时间延长， 达到最佳疗效
T％>MIC：40％～50％→临床疗效：85％以 上 T％>MIC：60％～70％→最佳细菌学疗效
PK/PD
Cmax/MIC AUC0～24/MIC %T>MIC
26
16
Concentration (µg/mL)
Time above MIC
g/mL) Concentration (µ
16
Cmax
12 8 4
Cmax/MIC
MIC
12 8 4
MIC
0 0 6 12 24 18 Time (hours)
取血时间 峰浓度：给药结束后0.5～1h 谷浓度：下一次给药开始前
45
结果分析－TDM关健
实测结果与预计结果不相符合

病人顺从性
药物剂型的生物利用度 药物的蛋白结合率 影响药代动力学参数生理及病理因素
头孢唑林 0.7 头孢噻吩 0.4～0.8 拉氧头孢 1～2 头孢氨苄 0.16
头孢曲松 10 头孢哌酮 8～12
拉氧头孢 亚胺培南 氨曲南 1～2 0.04 0.6
体内过程特点
20
抗菌药体内过程对临床用药的 指导意义
常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度， 在脑、CSF、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别 选用分布良好的药物 口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需 静脉给药
如何将PK/PD应用于临床?
浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予
时间依赖性抗菌药物％T>MIC
不增加药物剂量
缩短给药间隔/增加给药频率
延长点滴时间 或持续给药
改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制
29
PK/PD研究的临床应用
氟 喹 诺 酮 类 药 物
铜绿假单胞菌感染者： AUC24/MIC ： 100 ～ 125或更高→良好细菌学疗效
Preston SL et al ： JAMA 279, 125-129, 1998
31
AUC/MIC＜25 Cmax/MIC＜3 43％
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Concentration (mg/L)
14
12 · 10
Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
16
抗菌药物在肝脏中的代谢
氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸 结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无 抗菌活性 异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物， 活性下降 利福平：肝内乙酰化，活性下降 头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性 原形，代谢物自肾或肝胆系统排出 体外