聚天冬氨酸及其衍生物研究进展MG0224110 高分子系高云0引言随着近代医学、生物学的发展，生物医用高分子材料作为生物工程内的一支边缘科学，近年来受到了广泛的重视。
生物可降解吸收型应用高分子材料和生物医用高分子材料的一种，它在体内一段时间可以充分发挥其功能，并且能够水解和酶解，且降解产物无毒副作用，能够被人体吸收或经新陈代谢后被排出体外，目前已被用于临床如骨板、组织修复器件、手术缝合线。
器官移植的粘合剂，以及作为活体内药物缓释的载体。
聚氨基酸如聚谷氨酸，聚天冬氨酸，聚赖氨酸等具有类似蛋白质的酰胺结构，是一种性能优异的生物可降解材料，降解产物为氨基酸小分子，最终可降解为水和二氧化碳, 具有良好的生物相容性, 可以在体内降解被吸收，具有较为广阔的应用前景。
在这些氨基酸中对聚天冬氨酸及其衍生物的研究是目前该领域研究的热点。
聚天冬氨酸及聚天冬酰胺类高分子材料具有良好的生物相容性、生物体内可降解性以及无毒副作用等优点。
研究表明【1】，聚天冬酰胺在体内可以逐渐被吸收，不会成为异物长期存留在局部组织，对肝肾组织、血红蛋白、白细胞等无明显毒副作用。
翁立红等【2】采用组织切片合高效液相凝胶色谱法，观察聚天冬酰胺衍生物在动物体内的形态变化和降解过程。
发现材料在埋植部分均出现了从棕黑色固体到黄色胶状、再到棕色或黑色细小颗粒的形态变化，且其均能降解成大小不同的分子片断。
此外，聚天冬氨酸制作方便产率高，可大规模生产，近年来，被广泛应用于药物控制释放领域，这是目前药剂领域的一个重要的研究课题。
天冬氨酸是一种具有α－手性中心且有多种官能团的化合物，将功能性侧链基键入主链，通过天冬氨酸均聚或与不同氨基酸共聚，再把药物分子键合到材料上，或用储存或骨架方式与药物结合，改变材料的亲脂亲水性、荷电性合酸碱等方法来调节药物的扩散速度与材料的降解速度。
这样一种高分子－药物控释体系具有在治疗允许范围内维持药物水平、靶向性好、所需药物种类少、药物副作用小以及促进半衰期较短药剂的给药等优点。
参考文献：【1】翁立红，汤谷平，王斌，周涛，周俊。
中国药学杂志，1999，15（3）：161【2】翁立红，汤谷平，王斌，周涛，程启琪，程永樟。
中国药学杂志，1999，101 聚天冬氨酸的制备及其用途水溶性高分子，例如聚乙烯醇（poly(vinyl alcohol)），聚乙二醇（poly(ethylene glycol)），聚丙烯酸（poly(acrylic acid)）以及聚丙稀酰胺（poly(acrylamide)）被广泛应用于化妆品（cosmetics），纸浆添加剂（paper additives），分散剂（dispersant）以及清洁剂（detergent builders），但是由于它们没有一定的生物可降解性，使用后不能回收再利用，严重污染自然世界，带来环境的恶劣循环。
【1－2】含有自由的羧基基团的聚氨基酸，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸，是一种很好的可降解的水溶性高分子材料。
Honda N., Ito Y., 以及Dessipri E.等人在不存在微生物（microorganism）的情况下，利用NCA方法聚合出聚谷氨酸。
但是，通过这种方法合成出的聚谷氨酸，成本很高，不符合工业大规模生产要求【2】。
因此近年来，天冬氨酸的聚合成为研究的热点。
人们希望能够找到一种成本低的方法，大规模生产聚天冬氨酸，并投入工业生产。
制备聚天冬氨酸的方法主要分为两大类，第一类是NCA法，第二类是热缩聚方法。
NCA法是早先制备聚天冬氨酸的一种方法。
NCA是指N-Carboxyanhydride, 是制备聚天冬氨酸过程中的一个中间体。
其具体步骤如下：先将天冬氨酸与苯甲醇反应生成卞酯，保护β－羧基，再与光气（COCl2）反应制得中间体N－羧基内酸酐（NCA），引发NCA自聚，去除保护基团卞基（一般采用加氢还原的方法），就可以得到聚天冬氨酸【3】。
反应过程如图1所示：H 22 HDL-aspartic acid COCl2NOOBzOOCHOPolymerizationCOOBzOmmCOOH NCA poly(aspartic acid)图1：NCA法制备聚天冬氨酸（PASp）在这一制备过程中，由于使用光气或双光气合成中间体N－羧基内酸酐（NCA），从而导致制备成本很高，鉴于这一缺点，第二钟方法－热缩聚方法得到了广泛的应用。
热缩聚方法是指由单体天冬氨酸或马来酸酐、马来酸氨盐等热缩聚，形成中间体聚丁二酰亚胺（PSI），再经过NaOH碱解，HCl调节pH值，得到聚天冬氨酸【4】。
该方法发应时间长，所需温度高，且获得的聚合物分子量低，多为带色产物【5】。
Neri P.【6】等采用85％浓度磷酸作为催化剂和溶剂，将天冬氨酸单体溶于大量浓磷酸中，于180 下减压制得高分子量的 PSI。
这种方法的缺点在于必须将PSI从反应混合物中分离出来才能进行下一步的氨解，因为聚丁二酰亚胺（PSI）中的磷酸分子难以除去。
在这一研究基础之上，Kakuchi T.【7】等改善了这一制备过程，采用了在催化剂的基础上引入溶剂这一措施，将催化量的浓磷酸和天冬氨酸单体溶于混合溶剂1，3，5－三甲基苯/环丁碸（mesitylene/sulfolane）中,方便地制备出分子量高达64300的PSI，且转化率达96％，具体反应过程如图2所示：NHOOpONaqNHOOONannNOOH22HCO2HPSIDL-aspartic acidH3PO4, cat, inmesithylen/sulfolaneaq, NaOHNHpqNHOOOHnOH图2 ：PSI法制备聚天冬氨酸Kakuchi, Tomida 等人充分研究了PSI分子量、转化率与溶剂、催化剂、反应温度、反应时间、有无减压等关系【2】。
对聚天冬氨酸的钠盐进行1HNMR分析【1】，通过对亚甲基和次甲基的峰面积之比发现，在PSI碱解开环过程中，α，β两种开环方式不是等同的，α开环产物与β开环产物之比近似为3：7，意味着β开环方式占主要地位。
并且D,L 构象之比为50：50，PSI 没有表现出活性，说明在酸催化缩和过程中发生外消旋作用。
图3 为PSI 的两种开环方式。
-opening unit -opening unit H N O NaOHCOONaCOONaO NHαβ图3 ：PSI 的α开环产物和β开环产物聚天冬氨酸是一种具有很高应用价值的聚合物，由于无毒性，无免疫性（nonimmunogenic ）等特征，在医学领域取代聚谷氨酸被广泛用做血浆膨胀剂（plasmaexpander ）【6】。
而且由于侧链上含有羧基，聚天冬氨酸衍生物能与金属离子发生螯合作用，用于工业污水的净化。
Kakuchi 【5】等人已经制备出聚天冬氨酸的钠盐与二价钙离子鳌合的产物，并且研究了鳌合过程中的影响因素。
聚天冬氨酸的金属离子络合能力将在下面作详细的介绍。
另外，聚天冬氨酸在水处理方面可用于防止BaSO 4和CaSO 4垢的形成，研究表明聚天冬氨酸阻垢性能高于聚丙烯酸【8】。
参考文献：【1】Tomida M., Nakato T., Matsunami S., Kakuchi T. Polymer , 1997,38(18):4733-4736【2】Nakato T., Yoshitake M.,Matsubara K., Tomida M. Macromolecules , 1998,31:2107-2113【3】Yokoyama, M.; Inoue, S.; Kataoka, K.; Yui. N.; Sakurai, T. Makromol Chem., Rapid.Commun. 1987, 8: 431【4】Kovacs, J.; Koengves, I.; Pusztai, A. Experimenta , 1953, 9: 259【5】Nakato T., Kusuno A., Kakuchi T. J. Polym. Sci., Part A: Polymer Chemistry,2000,38:117-122【6】Neri P., Antoni G ., Benvenuti F., et al. J. Med. Chem., 1973,16(8), 893-897【7】Tomida M., Nakato T., Kakuchi T., et al Polymer , 1996,37(19): 4435-4437【8】成大明，陈强，朱爱萍，田伟伟，林思聪，沈健。
材料导报，2002，16（7）：60－632 聚天冬酰胺衍生物及其高分子－药物传递体系（1） 聚天冬酰胺衍生物的制备聚丁二酰亚胺（PSI ）是一种活性很强的线性聚酰亚胺，它可以很容易的被氨基开环生成带侧链的聚天冬酰胺。
目前研究较多的聚天冬酰胺类高分子材料主要是聚（α，β－N －羟乙基－DL －天冬酰胺）（PHEA ）和聚天冬酰肼（PAHy ）。
Neri 等【1】首先用乙醇胺使PSI开环制得聚(α,β-N-羟乙基-DL-天冬酰胺) （PHEA ），因其具有良好的生物相容性而将它用作血浆膨胀剂。
Giammona 等【2】用水合肼与PSI 反应制得聚天冬酰肼（PAHy ）。
PHEA 、PAHy 的制备如图4所示。
n NOO NH 2CHCH 2OHN NH OO p OH N NH O O pn NH 2N NHO O qNH 2n N NH O O q OH PSI H H 22H PAHy H PHEA图4 PHEA 以及PAHy 的制备路线由上图可以看出PHEA 的侧链上有许多羟基，PAHy 的侧链上有很多氨基，由于这些活性基团的存在，使得聚天冬酰胺具有良好的水溶性，主链上的酰胺键可以被水解生产小分子，排出体外。
由于这一优点，可以考虑将聚天冬酰胺用作高分子药物载体，或是与交联剂反应制得水凝胶等多种生物医学用途。
（2） 高分子－药物传递体系将药物以酯键或酰胺键等形式结合到聚天冬酰胺的侧链上，利用其在水中水解的性质可进行药物的控制释放，从而形成了高分子－药物传递体系。
所谓高分子－药物控制释放体系，就是利用天然或合成的高分子化合物作为药物的载体或介质，制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放度，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内以一定的速度在体内释放，以达到治疗某种疾病的目的。
高分子的药物控制释放体系主要通过物理包裹法和化学结合法这两种方法来实现。
物理包裹法是指将药物包裹在高分子材料的内部，然后将材料注入或移植到体内。
早期使用的高分子材料是不可降解的高分子材料，药物传输主要依靠膜调控渗透。
60年代Folkman 【3】等成功使用硅橡胶微囊包裹利多卡因（lidocaine ）（一种调节心脏功能的局部麻醉药利），但是这种方法的缺点在于不能传递离子型或分子量超过400的药物，这些药物不能通过高分子材料渗透出来。