微生物产生的免疫抑制剂
免疫抑制剂
产生菌
化学类型
发现年代
1970
环孢菌素 Beauvenia nivea 环肽类
藤霉素
霉酚酸
S. tsukubaensis 大环内酯类
Penicillium 杂环类
1987
1972
微生物产生的免疫增强剂
增强机体对病原体感染和癌细胞的抵抗力 抗病毒和抗癌的辅助治疗 名称 产生菌 适应症 发现年代 1967
S. pyogenes 抗癌 抗病毒 中外制药
3 生物农药 • 生物农药指直接利用生物产生的生物活性物质或 生物活体的农药。 • 目前以苏云金杆菌、农用抗生素和病毒杀虫剂为 生物农药的龙头品种，已在农业上得到广泛应用。 • 抗生素在农业中的应用极其广泛，除常见抗生素 外，还有一些特殊品种，如抗鸡球虫抗生素（盐 霉素、莫能霉素等），防治水稻纹枯病的井冈霉 素等。
• 主要在微生物的生存竞争和进化方面有意义；通
常是微生物生命活动过程中所产生的微量物质，
是十分重要的药物资源。
3 微生物药物的重要资源 (1) 未知微生物资源
(2) 药用微生物资源
• 放线菌：临床微生物药物中大部分来源于放线菌的 次级代谢产物；还可用于生产各种酶和维生素。 • 真菌：第一个应用于临床的抗生素——青霉素的产 生菌。目前在真菌中除发现头孢菌素C、灰黄霉素 等外，真菌还与多种药物制剂的生产有密切关系， 可作为基因工程生物制药的工程菌。 • 细菌：少数细菌可产生多肽类抗生素。
• 因此出现了大批调节微生态平衡的有关制剂，
• 如活菌制剂（如各种双歧杆菌制剂）、代谢产物 制剂（如乳酸菌素）、以及一些可促进正常微生 物群生长繁殖或调节肠道菌群的各种制剂、中药 制剂等。
6 其他 • 微生物的各种代谢产物均有药用价值， • 许多细菌和真菌可以产生毒素，是其主要致病的 基础之一，但同时它们也是重要医药宝库， • 肉毒毒素A，除可用于治疗顽固性的严重痉挛和 肌肉抽搐，如眼睑痉挛、面肌痉挛（抽搐）、斜 视、痉挛性斜颈、脊髓损伤后的肢体痉挛、脑瘫 痉挛等外，在美容方面也有应用。 • 从毒蘑菇分离的某些毒素也显示了抗癌和延缓癌 变进程的效应。 • 有的则利用它们与多种癌症细胞抗体连接研制出 导向抗癌药物，像白喉毒素的A链等。
胆固醇生物合成的关键酶，抑制该酶可降低血液
中的胆固醇含量
• HMG-CoA 还原酶抑制剂，治疗高胆固醇血症、
冠状动脉硬化、心绞痛。
微生物产生或半合成的HMG-CoA)还原酶抑制剂
名称 洛伐他定 lovastatin 普伐他定 产生菌 Aspergillus terreus Monascus ruber Penicillium citrinum 发现年代 Monaghan 1980 Endo 1979 Terahara and Tanaka 1981
• 微生物的代谢产物还可用于生产氨基酸、核酸类、 维生素与辅酶类、多糖等营养相关制剂。
• 如自20世纪50年代日本分离出能大量分泌L-谷氨 酸的谷氨酸棒状菌以来，已有大量能生产不同氨 基酸的菌株被发现分离，
• 目前发酵法生产的氨基酸已达10余种，成为生产 氨基酸的主要方法。
微生物在制备核酸类药物中也起着重要的作用， • ①酶分解法 利用微生物胞外酶（培养液）对加入
四、制药用微生物的选育
1 菌种的分离与筛选
• 分离 是把混杂的各类微生物有效地分开，得到纯 种。 • 筛选 是依着生产实际的要求，快速、准确地将能 产生所需产物，或具有某种生化反应性能的菌种， 从大量的微生物中挑选出来。
ห้องสมุดไป่ตู้
筛选流程
采集样品 三角瓶、试管稀释
富集培养（以投其所好，取其所抗为原则）
涂布平板等纯种分离 挑选具有指示特征的菌落原种斜面培养 平板或摇瓶发酵初筛（1株1瓶） 选择所需产物产量高的菌株进行发酵 平板分离 摇瓶发酵复筛（1株3～5瓶） 较优菌种斜面培养（1～3株） 诱变育种出发菌株
BCG疫苗 Mycobacterium
抗癌
Biochem Pharma
cuberculosis var. bovis Cantastim P. aeruginosa MAPA(SB-73) As. oryzae Picibanil(OK-432) 抗菌 病毒 癌 Olinescu
抗肿瘤 抗HIV Gambtti
次级 代谢产物
抗生素、维生素、 色素、生物碱、 生长刺激素等
疫苗（菌苗）、 类毒素、菌液、 毒素、微生物抗原
生物制品
化学或 生化药物
重要的 药物资源
①基于微生物整体或部分的药物：
• 如疫苗（菌苗）、类毒素、菌液、毒素、微生物 抗原等， • 习惯上将其与其有关的制剂（如抗体）统称生物 制品；
• 此外尚有许多菌类（主要为真菌），如杜仲、灵 芝、茯苓等也是中药的重要组成部分。
• 内生菌 • 内生菌广泛分布于低等植物和高等植物， • 从内生菌开发生物活性物质也是目前研究工作的 重点， • 如从一些植物中已分离到能产生紫杉醇（是临床 上治疗肿瘤的良好药物）的真菌。
二、微生物药物
• 微生物药物 指由微生物在其生命活动中产生的具
有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
分类
• 按生物活性分为：
雪莲
杜仲
②源于微生物初级代谢产物的药物：
• 初级代谢产物(primary metabolites)是微生物生 长、发育、繁殖所必需的物质， • 与药有关的主要有：氨基酸、核苷酸、多糖、脂 类以及一些有机酸、醇等， • 传统上将其划归为化学或生化药物。
③源于微生物次级代谢产物的药物：
• 次级代谢产物(secondary metabolites)指与微生 物本身的基本生命活动关系不大，但对其他生物 体具有不同的生理活性作用的一类物质， • 抗生素、维生素、色素、生长刺激素、生物碱等。
(3) 特殊环境的微生物资源 • 存在着产生新的微生物药物的可能性。 • 极端环境微生物 指在特殊环境(如高温、 低温、高盐、高碱、高压等)中形成的一类 特殊的微生物。
• 海洋环境
• 海洋环境：存在的高盐、高压、低营养以及不同 深度的不同光照和温度等特殊生态环境，
• 海洋环境的多样性和特殊性：是寻找特定目的海 洋微生物及其药物的丰富资源， • 如1945年分离到的海洋真菌（顶头孢霉菌）所产 生的头孢霉素已被开发为临床上广泛应用的30多 个品种。
——微生物的药用资源
• 狭义：微生物药物 是指由微生物在其生命活动中 产生的具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
2 分类 • 微生物的药用资源按来源可分为三大类：
①基于微生物整体或部分的药物。
②源于微生物初级代谢产物的药物。 ③源于微生物次级代谢产物的药物。
微生物药物
整体或部分
初级 代谢产物
氨基酸、核苷酸、 多糖、脂类、 有机酸、醇等
的核酸进行分解制备产品。
• ②静止菌体反应体系法 对活菌进行破壁使其成为
丧失增殖能力的静止菌体，提供酶系和能量
（ATP）由前体合成产物。 • ③直接发酵法等。利用微生物发酵法还可产生某 些维生素。
5 微生态调节剂 • 近年来，医学微生态学通过研究寄居在人体体表 和腔道皮肤粘膜表面的微生物间以及微生物和人 体与外界环境的相互依存和相互制约关系得到了 确立。意识到保持微生态平衡对人体的重要性。
微生物的 药学应用
微生物药物 与制药
药物的 微生物 污染与控制
药品的 微生物学 检查
抗微生物 药物作用 的检定法
微生物药物与制药
微生物的药用资源 微生物药物 微生物转化与药物合成 制药用微生物的选育
微生物与基因工程
一、微生物的药用资源
1 定义
• 微生物药物（microbial pharmacy）：有广义、 狭义之分： • 广义：微生物药物 来源于微生物的药物的统称。
裂褶菌素 Schizophyllum commune
抗癌 乙肝
乌苯美司 S. olivoreticuli
抗非淋巴细胞白血病 1976
1973 1969
云芝多糖 Coriolus versicolor 抗癌 香菇多糖 Lentinus edodes 抗癌
用微生物菌体或提取物制成的免疫增强剂 名称 成分 适应症 开发公司
与许多代谢性疾病，如糖尿病等密切相关，是理
想的治疗糖尿病的药物。
• 1990年代问世的拜糖平、米格列醇等就是由微生
物产物中筛选出的α-葡萄糖苷酶抑制剂，它们已 成为目前控制糖尿病最重要的药物之一。
（2）胆固醇合成酶抑制剂 • 胆固醇：1/3来自食物，2/3来自肝脏；
• -羟基- 甲基-戊二醛辅酶A(HMG-CoA)还原酶是
内毒素 G- 细胞壁外膜中的脂多糖（LPS） 结构复杂，有多种生物学活性
1）对机体细胞生物膜的影响
激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加；损伤线粒体膜，抑 制ATP的产生；损伤溶酶体膜 2）对糖代谢的影响 影响血糖浓度，对循环系统有影响
3）对机体抵抗力的影响
激活淋巴细胞，产生抗体及干扰素，增强非特异性免疫力，诱 导肿瘤坏死因子，使瘤细胞死亡
③ 脂代谢相关酶抑制剂；
④ 蛋白激酶抑制剂等。
• 目前研发的酶抑制剂在降血压、降血糖， 防治肥胖、高胆固醇、哮喘、龋齿，抗炎， 调节免疫功能等方面起重要作用。 • 临床应用较广泛的酶抑制剂主要有两类： 控制糖尿病和降低胆固醇的有关药物。
（1）葡萄糖苷酶抑制剂 • 葡萄糖苷酶在机体多种代谢过程中起关键作用，
• 源于微生物次级代谢产物的免疫抑制剂主要有：
• 环孢素A：从真菌培养物中被发现的，对T细胞有
很好的选择性抑制作用，用于临床抗器官移植排
斥反应取得了惊人的效果，使临床免疫抑制疗法
发生了一场革命。 • 藤霉素 (FK-506) ，雷帕霉素 (RPM) ，都那霉素， 脱氧精胍菌素 ，灵菌红素 25C等在临床上应用也 已取得良好效果。