药物微生物一.药源微生物药物的来源无外乎化学合成、生物合成，以及化学半合成。

微生物作为天然药物的资源已经完全显露出它的优势：首先，微生物种类繁多，并且生活环境条件复杂多样，从而使得微生物在生理代谢上和遗传上存在着其他生物类群无法比拟的多多样性，其生活过程中产生的代谢产物也因此多种多样，为我们寻找药物提供了充分的可能性。

其次，微生物生长快速，并且可以进行大规模的工业化生产。

第三，微生物的遗传背景简单，易于利用各种遗传突变手段，改变微生物的代谢途径和调控方式，使得各种微量的药用成分能够大量合成，开发价廉物美的药物第四，药物的疗效包括两个方面，一是治疗疾病的效果，二是药物的毒性大小。

1.微生物的多样性细菌真菌藻类植物动物2.药源微生物（1）放射菌（链霉菌庆大霉素）（2）细菌（3）真菌二.药用微生物药用微生物通常是指传统中药（汉方药）中的大型药用真菌，如灵芝、虫草等。

三.基因工程菌基因工程微生物的应用主要要求是：一个适宜外源基因操作的载体系统和一个适宜外源基因活性产物表达的宿主系统。

第二节微生物药物在医药用微生物中，最重要的是药源微生物。

一方面是由于大量的药物来自微生物的天然产物，另一方面，即使是药用微生物，其有效部位也是各种微生物的代谢产物。

一．初级代谢和次级代谢从表中可以得出次级代谢产物合成的特点：1.次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；2.初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体；3.合成反应常包括聚合作用和修饰；4.次级代谢产物分泌胞外；5.合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。

次级代谢产物可能的合成理由是：1.食物储备；2.拮抗作用；3.次级代谢过程的重要性；4.诱导产生菌的细胞分化；5.诱导其他生物的细胞分化。

将次级代谢系统按如下方式进行分类（1）I 级反应 在这一步反应中，初级代谢物被转化为次级代谢合成的中间体。

这类反应根据其相关的初级代谢途径可以进一步划分，如氨基酸的合成和代谢、核苷酸的代谢、糖的转化或辅酶的合成。

（2）II 级反应 这是一类缩合反应，相近的小分子单元被聚合成大分子（1）乙酸-丙二酸单元的缩合（2）氨基酸的缩合 二.次要组分通常是主要产物的同系物，但是在有些列子中它们会呈现不同的结构类型。

三.微生物药物的定义微生物药物通常来源于微生物的次级代谢产物，但并不是所有的微生物次级代谢产物都可以作为药物。

抗生素是指能够以低浓度仰制其他微生物生长的低分子量的微生物代谢物。

低分子量的微生物代谢物：指的是在大多数情况下抗生素的相对分子质量为几千以内，而酶以及其他复杂蛋白质分子尽管可能具有抗微生物活性，却不认为是抗生素。

人们所说的抗生素还包括由天然产物经化学修饰后的产物，即半合成抗生素一个狭义的微生物药物的定义为：微生物在其生命活动过程中产生的能以及低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。

微生物药物的广义定义为：能以低浓度有选择的抑制或影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢。

四.微生物药物的几个相关基本概念（1）最小抑制浓度 （MIC ）这是药物活性测定常用的参数。

（2）抑制谱 药物能够选择性抑制/影响（即MIC 值较低）的生物或生物分子的范围。

抗菌药物的抑制谱是指选择性抑制微生物的范围，抗肿瘤药物的抑制谱是指选择性抑制肿瘤细胞的范围等，（3）药物活性 是指药物对病原体作用的强弱（4）毒性 药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常半致死剂量（50LD ）表示。

（5）化疗指数 判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。

((=(C CI T 明显疗效的最低给药剂量）化疗指数）治疗对象对药物不呈明显毒性反应的最大耐受剂量）（6）抑制曲线 药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线，如抑菌曲线。

（7）药物敏感性 药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。

（8）药物的相互作用 不同药物同时存在时，将会对各自的活性产生相互的影响。

五.微生物药物的命名一般有以下几种命名药物的方法：（1） 根据产生药物的微生物分类命名 如青霉素 链霉素等。

（2） 根据结构类型的特征命名 常常是一族药物，如四环素类药物、氯霉素药物等。

（3） 根据地名或纪念意义而命名 如井冈霉素、土霉素、制霉菌素等。

（4）根据药物发现时的编号命名如FK506等。

（5）根据分子结构排列而定名即化学名。

六.微生物药物的分类1.根据产生药物的生物来源进行分类如放线菌产生的药物、青霉菌产生的药物等。

2.根据药物的作用对象进行分类（1）抗革兰阳性菌药物青霉素、杆菌肽、林可霉素、新生霉素等（2）抗革兰阴性菌药物链霉素、多黏菌素等。

（3）广谱抗菌药物氯霉素、四环素、红霉素、头孢菌素等（4）抗真菌药物制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素B、放线菌酮等（5）抗病毒药物放线菌D、丝裂霉素C、博来霉素、抗肿瘤转移的干扰素等。

（6）抗病毒药物艾霉素等。

（7）抗原虫、昆虫药物嘌呤霉素、巴龙霉素等（8）除草剂杀草霉素、主加霉素、双丙氨膦等（9）酶抑制剂氨肽酶A、B抑制剂，碱性磷酸酶抑制剂等（10）免疫调节剂环孢菌素、FK506等。

3.根据药物的作用机制进行分类（1）抑制细胞壁合成药物如青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸等（2）影响细胞膜功能药物多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B等（4）抑制核酸合成药物利福霉素类、丝裂霉素、博来霉素等（5）抑制生物能量反应药物抗霉素、短杆菌素、寡霉素等。

4.根据药物的化学结构分类图P17（1） -内酰胺类药物（2）四环素类药物（3）氨基糖苷类药物（4）大环内酯类药物（5）多烯类药物（6）多肽类药物（7）安沙霉素类药物（8）苯烃胺类药物（9）蒽环类药物（10）多醚类药物（11）核苷类药物七.微生物药物的作用机制1.微生物药物作用机制的研究（1）完整细胞水平一个非常有用的方法是在敏感细胞的培养物中，添加待测药物，然后观察药物对大分子如DNA、RNA、蛋白质、肽聚糖等合成的影响。

（2）部分纯化的无细胞体系一旦确定了药物的原初效应，接着就必须简明药物干扰的过程1.前体物合成或酶的激活；2.参与的酶或细胞器3.决定前体物搀入聚合物的信号系统等。

（3）纯化的酶系统在多酶反应体系中，每一种成分都可能成为药物的作用靶。

2.微生物药物的作用类型根据药物作用的靶位，可以将微生物药物的作用分成如下几种类型。

（1）细胞壁抑制剂细胞壁抑制剂可以分成两类：细菌细胞壁合成抑制剂和真菌细胞壁合成抑制剂。

（2）细胞膜功能抑制剂在生物细胞膜中，主要组分是蛋白质和类脂物质，另有少量的糖和微量的核酸类物质。

（3）核酸合成抑制剂这类药物通常是核苷酸类似物，如5-溴尿嘧啶、虫草菌素等。

（4）蛋白质合成抑制剂这类化合物的作用靶位通常是蛋白质合成过程和蛋白质合成的载体----核糖体。

（5）能量代谢和抑制剂真核生物和原核生物的氧化磷酸化系统是不一样的，细菌在质膜上进行，并且随着种属不同而不同；而真核生物的氧化磷酸化是在线粒体中进行。

（6）抗代谢物药物这类药物主要是初级代谢物的合成拮抗物。

（7）免疫调节剂免疫调节剂分免疫增强剂和免疫抑制剂两种。

（8）酶抑制剂很多非感染性的生理性疾病，如高血糖、肥胖症、尿毒症等是由一种或几种正常的生理性酶功能的异常所致。

（9）农业和畜牧业药物某些微生物药物，不是用于人类疾病的治疗，而是用在农业、兽医药或动物畜牧业中。

八.微生物药物的应用1.治疗疾病（1）抑制谱每种药物都有抑制谱，任何一种药物都不能抑制所有病原体，甚至不同的细胞株系对药物的敏感性也不同。

（2）毒副作用对症下药并不是选药所考虑的惟一因素，还应考虑药物治疗可能引起的不良反应。

（3）药代动力学药物治疗的剂量和频率是建立在药理学和临床实验基础上的。

（4）流行病学和耐药性某些病原体不易产生耐药性，如在许多国家，肺炎链球菌在青霉素使用50年后也未出现观察到的耐药性。

（5）联合用药在治疗疾病时，经常采用联合用药的方法，即同时使用两种或更多种药物。

联合用药可以：1.避免耐药性菌株的出现。

2.扩展治疗的抗菌谱3.增强治疗效果2.预防疾病预防性使用药物时应注意：1.用于极可能会出现感染的情况2.正确选择3.给药时间3.其他应用领域（1）兽医药中的应用（2）改善畜牧业产品的生产（3）在农业上的应用（4）作为研究工具的应用第三节药物微生物技术生物技术的目标是寻找/发现、利用/开发生物的各种特异的功能，最终发展成商业产品或技术流程。

第二章药源微生物及微生物药物的筛选技术第一节重要的药源微生物类群微生物药物的大量筛选中至少可以得出如一些经验性的结论1.次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布普遍的，但不是随初的，有些菌类群的产物较多。

2.能够较为丰富地产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的类群。

3.在不同属，或同属不同种，甚至同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和代谢产物的种类是不同的。

4.某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有着密切的联系5.土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物产生菌的良好资源。

6.在一些新的微生物类群，即研究较少的类群中分离到新型活性代谢产物的可能性要大得多。

7.极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次级代谢物。

次级代谢物事具有如下特性的低分子量的化合物：仅由某些微生物菌株合成；在培养物或菌落的生长中没有明显的功能，因突变而丢失并不对菌的生长和存活有明显的影响；经常与分化过程关联着产生；常常以一族相似化合物的形式合成；仅在生长抑制状态下发表。

微生物细胞能产生大量的可在低浓度抑制其自身生长的物质。

1.在生长期微生物的次级代谢产物是不合成的2.微生物的次级代谢产物是分泌到细胞外的3.产生菌体内具有失活次级代谢产物的酶4.次级代谢产物在产生菌胞内的作用靶位发生了改变。

二.重要药源微生物类群（—）放线菌1.分布和分类放射菌在自然界中广泛分布，它们的主要生境是土壤，在有机多聚物如纤维素、几丁质、淀粉、木质素的降解中扮演重要角色。

2.生理性质放射菌是革兰阳性细菌，好氧，生长形成分支的菌丝体，菌丝体有包含基生菌丝和气生菌丝。

3.遗传性质链霉菌的分化可能存在两个调节机制：一个在翻译水平上，即对包含T-TA密码子的基因的表达；另一个在转录水平，调控含有由特殊 因子识别的启动子的基因。

4.应用放线菌中发现的生物活性次级代谢产物包括如下几个组群（1）氨基环醇类（2）聚酮类（3）多肽类（4）核苷类非链霉菌的放线菌中也发现了不少类群有重要的药物开发价值(1)诺卡菌属（2）无至酸菌属(3)多糖孢菌属（4）游动放线菌科（5）指孢囊菌属（6）小单孢菌属（7）马杜拉放线菌科（二）芽孢杆菌属1.分布和分类芽孢杆菌属是属于芽孢杆菌科的单细胞棒状革兰阳性细菌类群，主要生境是土壤，以腐生方式生活。