药物毒性的评价2008-9-26 11:28 【大中小】【我要纠错】在美国，食品和药品管理局（FDA）管理药物的研制。

动物研究所得的药理学和毒理学资料（临床前）作为研制中新药（IND）申请的一部分提交FDA.如果这些资料证明该药充分安全的和有效的，人体（临床）研究将分三期进行；从人体研究所获得的资料作为新药申请（NDA）的一部分提交FDA.虽然FDA要在6个月以内对NDA作出答复，但实际上批准新药申请（NDA）常需2~3年时间。

药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年。

动物研究在进行人体研究之前，必须按照FDA制定的法规（良好实验室规范GLP）对药物的动物研究所得的药代动力学，药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件。

有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于人类；为发现可能在人体出现的毒性，对实验动物使用大剂量是一个必需的及有效的方法。

由于试验中所用的动物数相对较少，而要检出发生率低的毒性反应，高剂量是必需的。

药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性，亚急性和慢性毒性试验来确定的。

急性毒性试验最初的急性毒性试验是测定致死量（LD50或LD90，分别指实验<医学教育网收集整理>动物死亡50%或90%所需的药物剂量），中毒症状和症状出现的时间。

通常，至少使用三种动物（其中一种为非啮齿类），而且急性毒性常需采用一种以上用药途径来确定。

近年来，测定致死量所用动物数已减少，但也相应地降低其精确性。

现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必要，因为仅测定LD50或LD90这一项指标对人没有多少预估价值。

除非与除死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义。

亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行，通常每天给予试验药物持续给药时间可长达90天。

在每种动物至少应用三个剂量水平，从预期的治疗剂量直到足以引起毒性的高剂量。

所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致。

体格检查及化验检查应在整个观察期内进行。

在试验结束时要将动物处死，并作病理检查以确定受累的器官。

慢性毒性试验慢性毒性试验至少在两种动物身上进行，其中一种为非啮齿类动物。

这种试验通常要长达实验动物一生的时间（即啮齿类2年，非啮齿类2年以上）。

试验的长短还取决于该药打算在人体应用的时间。

要使用三个剂量水平：非毒性的低剂量水平，高于预期治疗量的剂量，及足以产生中毒反应的剂量。

而且在整个用药期间，每隔一段时间要进行体格检查和化验检查。

一些动物可以定期处死，作大体观察和组织学检查。

根据这些试验结果，研究者可以确定药物影响哪些器官，以及该药是否具有潜在的致癌作用。

此外，要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化以及有否致畸作用。

这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行，特别是该药只打算在人体作短期使用时。

体外研究近来，人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣，这种试验比动物试验更快捷，具有高的价格-效应比。

体外研究的重点是在致突变方面，所采用最广泛的试验方法就是Ames生物检定法。

某种化合物若是显示为一种细菌的致突变原就有可能是哺乳动物的致癌物。

体外毒性试验并不是要取代动物试验，仅作为在规章制订过程中提供支持的信息。

体外毒性试验正被制药公司采用于对那些需要进一步体内试验和药物学开发的特殊化合物。

而且，体外研究在药物发展中的作用已有所扩展，体外研究用于预测药物在人体内的代谢途径，这种代谢途径可能不同于实验动物。

应用能表达主要人体药物代谢酶的细胞株作体外研究可以有助于预期在人体内产生的新的代谢物，该代谢物在动物试验中可能检不出来。

可以提交体外试验资料作为传统的吸收，分布，代谢和排泄研究的一个补充。

人体研究在FDA批准上市之前新药的人体研究必须分三期进行（新药批准后所进行的药物一般应用研究和售后调研可看作为第4期）。

人体研究是必需的，因为据估计≥50%的最常见的不良反应（如抑郁，灼心感，头痛，耳鸣）不能在动物研究中辨认出来。

由于有毒药物的效应以及由于无效药物引起的日益增加的严重症状在所有人体研究中都是危险的。

因此，研究参加者的权利需要有安全保护措施，如主管机关审查委员会的同意的报告以保护受试者的权益。

第一期第一期研究，一种新药首次应用于人，通常在少数人（20~80名）年龄为18~45岁的男性健康受试者身上进行。

研究的目的是要确认在人体刚出现毒性时的剂量水平，因而是要测定一个安全的可耐受的剂量。

因为这些研究的目的指标是毒性，因此有关的同意的报告是必要条件，而且参加者必须受到具有急救措施的医务人员的密切监护。

第一期试验能够进行前，先要制订一个有关临床研究的状况及人员的计划书，该计划书要得到IRB的批准再送交FDA，经FDA批准计划书，并发布试验性新药免税许可，这样才能进入第一期试验。

试验开始时，每位受试者接受一次药物剂量，并对药物不良反应进行密切监护，如果没有人发生不良反应，药物剂量逐渐增加，直到事先确定的剂量，或达到一定的血清药物水平，或出现毒性时则中止试验。

药物的吸收，代谢和排泄也可以测定。

第二期第二期研究在安全性已取得满意的初步证据之后即可开始。

这一期是在监督之下对80~100名病人给药，该药是用于治疗或预防预期的疾患或症状的。

最好是病人除了预期的疾患之外不应有其他的健康问题。

第二期研究通常是以新药与用于预期疾患的典型药（如具有的话）相比较，并以随机化方式的试验。

通常这也是对人体长期用药效应的首次观察。

第二期研究的目的是要确定新药的最佳剂量-效应范围，并证实新药对预期疾患的效能。

也应当对参加者进行不良反应监测。

因为受试者样本较大，以前未出现的不良反应此期可以出现。

第二期是最关键的，因为从该期所得的资料要作出是否在更大人群中进行更广泛的研究。

第三期在第一，第二期研究中，药物的安全性和效能已经取得适当的证据。

之后即可进入第三期研究，该期一直持续到新药投放市场供普遍应用时为止。

该期研究有许多临床医生参与，他们可以对数百名至数千名病人进行监护。

第三期研究的目的是要核实受试药物的效能，以及检测出在第一，二期可能没有发生过的效应。

其结果是为主办试验者和FDA能够作出该药物使用的安全性和有效性的决定。

关于怎样才是安全和有效，尚无明确的规定，必须要根据正在用药治疗的情况和变换治疗的情况才能作出判断。

当充分的资料已经收集并证明可以继续使用这药时，就可提交新药申请书。

从最早的以药理学为基础筛选出药物到完成填写新药申请书之间通常需要4年或更长的时间。

第四期第四期研究是在药物批准后进行；第四期是继续大样本研究，通常还包括特殊的群体如孕妇，儿童和老人。

在药物批准之前在这特殊群体中研究是不道德的（如胎儿接触药物的危险）或不科学的（如引进未知的变数）。

第四期研究能检出低发生率的不良反应。

临床前和临床研究中仅能检出药物不良反应发生频率＞1：1000的反应，因而在这方面是相对不敏感的。

对许多药物来讲，不良反应发生率1：10000~1：50000，这是符合临床情况的。

这只能在新药申请书被批准后新药上市后的售后调研时才能检出。

新的治疗效应或中毒反应，其中包括那些在少数病人身上罕见的或不能辨出的长期效应，可以被发现。

那些由厂商准备的有关药物安全性和效能的小册子或广告必须由FDA审查和批准。

在本期内研究报告必须定期送交FDA，在第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，再以后每年一次。

这些报告必须包含药物的数量以及邮件单据，标签和广告方面的复印件资料。

制造商还必须向FDA报告非预期的副作用，伤害，中毒或过敏反应。

这样，FDA可继续履行监察责任，以保证药物上市后的安全性和有效性。

另外：A基于分子结构特征的药物毒性预测方法研究B采用模式生物斑马鱼评价三种中药成分的急性毒性药物安全评价知识单次给药毒性试验单次给药毒性试验, 即急性毒性试验, 是指动物一日内单次或多次给药后7日或14日中，连续观察动物的毒性反应及死亡情况，包括定性和定量两个方面。

定性观察是观察服药后动物有哪些中毒表现，其毒性反应出现和消失的速度、涉及哪些组织和器官、最主要的毒性靶器官、损伤的性质及可逆程度、中毒死亡过程有哪些特征、死亡的原因可能是什么。

定量观察就是观察药物毒性反应与剂量的关系。

重复给药毒性试验候选化合物在其完成主要药效学和急性毒性试验，确认有进一步的研究价值后，应对该药物进行重复给药毒性试验（长期毒性试验），根据临床拟用给药周期毒性试验时限，观察药物对动物的毒性反应。

重复给药毒性试验可以观察连续反复给药时实验动物出现的毒性反应，剂量毒性效应关系，主要靶器官，毒性反应的性质和程度，毒性反应的可逆性，动物的耐受量，无毒反应剂量，毒性反应剂量及安全范围等；还可以了解产生毒性反应的时间，达峰时间，持续时间；是否有迟发性毒性反应，是否有蓄积毒性，是否有耐受性等等。

重复给药毒性试验是药物安全评价的主要内容之一，是能否过度到临床应用的主要依据。

如果该药物能够用于临床，则重复给药毒性试验还能为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，同时为临床毒性反应的监护以及生理生化指标的监测提供依据。

安全性药理学试验安全性药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。

根据需要可能进行追加和/或补充的安全性药理学研究。

安全性药理学研究的目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

必备药物：1、感冒药：白加黑、新康泰克快克，感冒清热冲剂、速效伤风胶囊、、布洛芬；扑尔敏、苯海拉明等。

2、消化不良：黄连素片、保济丸、藿香正气丸、乳酶生；保和丸、山楂丸；吗丁啉等。

3、腹泻：整肠丸等。

4、消炎：阿司匹林，板蓝根，阿莫西林5、上火：牛黄解毒丸或黄连上清丸，用于咽喉肿痛、牙龈肿痛、耳鸣口疮、大便不通等。

6、创可贴：用于应付意外受伤；7、清凉油：用于应付蚊叮虫咬、头晕；8、云南白药：用于刀枪跌打诸伤及内外出血与血瘀肿痛。

代表毒性：a.阿司匹林是一种古老的药物，它作为一种解除疼痛及退热的药物，从19世纪开始，就被广泛应用于临床。

与其他药物一样，阿司匹林也有毒性，其主要副作用是能不可逆地抑制血小板的正常聚集，以及破坏胃黏膜屏障引起胃血。

b.黑加白、新康泰克等复方感冒药中也含有解热镇痛药、麻黄碱、抗过敏药、止咳药等缓解症状的药物成分。

解热镇痛药可引起胃肠道不适，对肝脏也有损害；抗过敏药容易嗜睡；麻黄碱则有兴奋作用，可加快心跳，糖尿病、肾功能不全、心脏病患者服用后可能会加重病情出血。

毒性：1毒物的化学分子或化合物到达生物敏感部位引起机体损害的能力。