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方法 以近几年国外有代表性的论文为依据,对伊立替康所致腹泻的机制及治疗药物进行分析和总结。

结果 多种药物可通过影响伊立替康及其代谢产物的体内过程或其他机制而预防或减轻该药所致的腹泻。

结论 有效地预防和治疗伊立替康所致的腹泻,可以提高伊立替康使用的安全性。

关键词:伊立替康;腹泻;羧酸酯酶;环氧合酶2中图分类号:R 97 文献标志码:A 文章编号:1001-2494(2010)22-1704-04 伊立替康(CPT 11,7 乙基 10[4 (1 哌啶基) 1 哌啶基]羰氧基喜树碱)是喜树碱(CPT )的一种水溶性半合成衍生物。

CPT 11具有广泛的抗肿瘤活性,可用于肺癌、胃癌、颈部癌、卵巢癌、血癌和淋巴癌等多种癌症的治疗[1]。

DNA 在复制及转录过程中和拓扑异构酶 1(T opo 1)结合,形成DNA T opo 1复合物,而CPT 11及活性代谢产物(S N 38)和该复合物结合,阻断DNA 复制而达到抗肿瘤活性[2]。

临床上,CPT 11联合5 氟尿嘧啶(5 FU )作为治疗结直肠癌的一线治疗方案。

CPT 11的主要剂量依赖性毒副反应是骨髓抑制和胃肠道不良反应,其中包括不可预测的严重腹泻。

CPT 11所致的腹泻包括急性腹泻(给药后24h 内发生)和迟发性腹泻(给药后24h 后发生)两种[3]。

急性腹泻在CPT 11静脉给药后立即出现,主要是由CPT 11对乙酰胆碱酯酶的抑制作用引起。

另外,CPT 11所致3级和4级迟发性腹泻发生率高达40%,是限制CPT 11临床使用的主要原因[4]。

多种药物可通过影响CPT 11及其S N 38的体内过程或其他机制而预防或减轻该药所致的腹泻。

笔者综述了近年来药物预防和治疗CPT 11所致腹泻的研究进展。

1 CPT 11导致腹泻的药动学机制CPT 11的体内代谢过程很复杂,由多种代谢酶参与反应。

CPT 11经羧酸酯酶(CES )代谢为活性代谢产物S N 38(7 乙基 10 羟基喜树碱),而S N 38的细胞毒性是CPT 11的100~1000倍[5]。

消化道内的CES 参与了CPT 11向S N 38的转化,而肠道内S N 38的蓄积导致局部细胞毒性反应。

SN 38经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A 1、1A 7和1A9(UGT1A 1、UGT 1A7和UGT 1A9)转化为无活性的S N 38葡萄糖苷酸(S N 38G )[6 7]。

而SN 38G 又被消化道细菌内的 葡萄糖苷酸酶转换为活性SN 38,同时CPT 11和S N 38被肠道再次吸收而形成肝肠循环,由于肠道内S N 38浓度增高而导致严重的迟发性腹泻。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因多态性对CPT 11所致的腹泻有重要影响。

UGT1A 1分为野生型(6/6)、纯合子(7/7)和杂合子(6/7)三种基因型,其中纯合子(7/7)和杂合子(6/7)的活性明显低于野生型(6/6),从而增加了迟发性腹泻的发生率[8]。

另外,UGT 1A 7和UGT 1A9的基因多态性与CPT 11所致腹泻也有紧密的联系。

CPT 11第二条主要代谢途径是细胞色素P450(CYP )3A4和3A 5介导的将哌啶侧链氧化成7 乙基 10[4 N (5 氨基戊炔酸) 1 哌啶]羰氧基喜树碱(A PC )和7 乙基 10 (4 氨基 1 哌啶)羰氧基喜树碱(NPC )[9]。

其中NPC 可经羧酸酯酶代谢为SN 38;而代谢物APC 和NPC 的细胞毒性均比较小。

CPT 11多药耐药性的产生是由多种药物转运体参与的。

P 糖蛋白(P gp)和有机阴离子转运蛋白[c M OAT,即多药耐药相关蛋白2(M RP2)]可以将CPT 11泵出细胞,从而提高了肿瘤细胞的耐药性[7]。

如果肿瘤细胞高表达P gp ,那么肿瘤细胞内的CPT 11和S N 38就会减少。

同时CPT 11和S N 38都可以被M RP1和乳腺癌抗癌蛋白(BCRP )泵出细胞,从1704 Ch i n Pha r m J,2010N ov e m be r,Vol 45No 22中国药学杂志2010年11月第45卷第22期而增大细胞外药物浓度。

上述转运蛋白对药物的外排作用也是导致腹泻的一个因素。

其中P gp1236C>T,3435TT, 2677TT基因变异型显著提高了患者体内CPT 11和S N 38的浓度,从而可能提高其腹泻的发生几率。

而M RP2的单倍体患者发生迟发性腹泻的几率低于二倍体患者。

同时,BCRP 的基因多态性对CPT 11的药动学也有重要影响。

2 CPT 11导致腹泻的病理机制2 1 急性腹泻在人体,CPT 11的早期毒性主要发生在给药后24h内,包括腹泻、呕吐、出汗、腹痛等,有时会出现低血压和流泪。

Y u m uk报道[10],每3周给予CPT 11350m g m-2后发现发生急性腹泻的概率达到85%。

在另外的临床试验中[11],采用每2周给予CPT 11250mg m-2的方案发现急性腹泻一般都发生在给药后2h以内,并且持续30m i n。

急性腹泻的发生与CPT 11所致的胆碱能效应有关[10]。

其机制可能是CPT 11作为特异性的胆碱酯酶抑制剂或胆碱受体(毒蕈碱受体和烟碱受体)的激动剂而导致胆碱能综合症。

CPT 11的这种胆碱能效应不仅加剧了肠蠕动而且导致肠黏膜的吸收和分泌功能紊乱。

但是,有文献报道[12]CPT 11和SN 38增加了副交感神经向外周器官的放电。

并且CPT 11所致的血栓素A2 (TXA2)释放增加也可能和急性腹泻有关,其机制可能是TXA2释放增加导致大鼠结肠的C l-分泌增加。

但是CPT 11导致的急性腹泻一般较轻微,并且只是一过性反应,所以并不影响CPT 11的临床使用。

2 2 迟发性腹泻迟发性腹泻通常发生在给药24h之后。

迟发性腹泻的发生和发展是与剂量相关的。

在美国和欧洲的期和!期临床试验中,发生迟发性腹泻的概率是60%~87%。

日本的研究表明,低强度的给药方案可以降低迟发性腹泻的发生。

不同国家研究迟发性腹泻的发生率和严重程度是不同的,这种差异可能是由于种族、个体及疾病状态的不同而引起。

CPT 11导致迟发性腹泻的机制还不是很明确。

第一种机制认为是由S N 38对肠黏膜的直接组织损伤引起。

肠道内的细菌和羧酸酯酶在此发病机制中起重要作用。

肠道内SN 38通过干扰DNA的T opo 1而对肠黏膜产生直接损伤[13]。

第二种机制认为CPT 11可以导致明显的肠黏膜损伤,包括肠壁的增厚、出血、水肿、隐窝数量的减少和伪膜物质的生成[14]。

小鼠腹腔注射CPT 11后,出现肠道上皮的液泡化、回肠细胞的程序化死亡和杯状细胞过量表达而导致黏蛋白的增多等现象。

所有的这些病理学改变都干扰了体内电解质平衡,从而导致了迟发性腹泻的发生。

另外一种机制认为CPT 11增加了大鼠结肠环氧合酶2 (COX2)的表达,从而增加了肠黏膜和平滑肌细胞对前列腺素E2(PGE2)的分泌[15]。

而PGE2可以激活结肠的分泌和肠道的蠕动,并且通过抑制N a+ K+ ATP酶的活性而影响电解质的吸收、C l-通道的开放和失水过程。

所有这些影响都导致了迟发性腹泻的发生。

另外也有研究表明,CPT 11导致了TXA2生成的增加,从而导致了结肠C l-分泌增加而失水。

总之,CPT 11所致的迟发性腹泻是由TXA2和PGE2导致的结肠黏膜二次损伤引起的。

有研究发现[2],CPT 11可以诱导小鼠和人的单核细胞分泌细胞因子。

肿瘤坏死因子 (TNF )是由巨噬细胞释放的淋巴因子,它对肿瘤细胞有很好的细胞毒效应。

TNF 和炎症反应以及免疫调节有关。

诱导TN F 的生成可以导致化疗腹泻的发生。

总之,TNF 与CPT 11所致的肠道炎症和损伤之间有密切关系。

3 药物预防和治疗CPT 11所致腹泻的研究进展3 1 抗胆碱能药物抗胆碱能药物如阿托品可用于治疗CPT 11所致的胆碱能综合征。

66名患者在注射高剂量(350m g m-2,每3周一次)CPT 11前皮下注射阿托品0 5m g,结果未发现病人出现急性腹泻[10]。

东莨菪碱可用于治疗CPT 11所致的毒蕈碱综合征,并且无阿托品所致的心脏类毒副作用。