黏着斑形成
ERK1/2
小G蛋白
MEK1/2
FAK构象改变 Tyr397自身磷酸化
WASP
Ras c-Raf1
PIP2/PIP3 p85
Crk
P
Src family
Grab2/SOS
CAS
FAK6个磷酸化位点 全部被磷酸化
FAK相关GTP酶调节因子 (GTPase regulator associated with FAK)
Rac PP ADP G-actin PPP ATP G-actin
微丝骨架滚动式循环的调节因子-CP/Gelsolin、DNase I等
终止微丝正端持续伸长从而抑制微丝的长度， 保证有效地产生推动细胞膜延展所需要的力 （与长微丝相比，短的微丝更刚硬）。
加帽蛋白（capping protein, CP）
MAPKs（mitogen-activated protein kinases）家族包括JNK（Jun N-terminus kinase）、 p38 和ERK（extracellular signal-regulated kinase），在结构上的共同点是在激酶区包含 Thr-x-Tyr 序列。MAPKs是细胞迁移过程所必需的。
FAK
P
paxillin 调节黏着斑与细胞基质的粘附
integrin p38
参与了生长因子和细胞因子介导的细胞迁移，但其作用机制尚不十分清楚。
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK
Focal adhesion kinase（FAK）: 黏着斑激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，通过其激酶活性和 “脚手架”的功能在细胞迁移的各个过程中发挥关键作用。大部分的FAK存在于粘着斑中，少 部分的FAK存在于细胞质中。 黏着斑靶向(focal adhesiontargeting， FAT)序列，可作为踝蛋白及桩蛋白的 结合位点，增强RhoA的活性。 激酶区的6个磷酸化位点是FAK发 挥信号转导功能的关键部位，其中 Tyr397是其主要的自磷酸化位点
肿瘤细胞迁移过程中
肌动蛋白的调控与变化
1.细胞迁移是恶性肿瘤侵袭和转移中的关键步骤之一。
细胞前端伸 出板状伪足
形成新的细 胞黏着
细胞体收缩
细胞尾端黏 着解离
2.细胞定向运动需要细胞骨架的参与，尤其是由肌动蛋白组成的微丝骨架。
3.肌动蛋白是运动细胞伪足中最主要的结构组分。 利用抑制微丝聚合的特异性药物细胞松弛素D(Cytochalasin D)处理细胞后可抑制细 胞的定向运动。 4. 细胞在迁移过程中主要受到Rho GTPases的调节，发生肌动蛋白骨架重组，获得定 向迁移的能力。
及时封闭无效微丝的生长正端，使游离的ATP肌动蛋白供应有限的正端生长，从而保证运动 方向的微丝有效而快速地生长。
微丝骨架滚动式循环的调节因子-Arp2/3 complex
Arp2/3 复合物: 存在于细胞膜的波动边缘，由于它与actin 在结构上的同源性，能促使 小G蛋白等 actin 成核，制造F-actin？？？ 的分支点。 Arp2/3 复合物的上游活化因子是Wiskott-Aldrich Syndrome Proteins (WASP)家族成员， WASP 小G蛋白、PIP2、Cdc42可以结合到WASP上，解除其自身抑制而将其活化。
微丝骨架滚动式循环的调节因子-ADF/cofilin
解聚因子（actin disassembly factor, ADF），即切丝蛋白（cofilin），活化的
ADF可以加速微丝负端的单体解离。
限速步骤
Slingshot磷酸酶 P
P
ADF
微丝负端单体解离
促进微丝骨架滚动循环
LIM蛋白激酶
Profilin
3-ser cofilin
P
Profilin P myosinⅡ P LIMK MLCP RLC P Rho Cdc42：主要参与细胞极性的建立； Rac1： 促进板状和丝状伪足形成； RhoA：促进应力纤维和黏着斑形成；激 活myosin，促使细胞尾部的收缩。 P formin
ROCK
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-MAPKs
Mg2+
Arp2/3、formin、spire等 成核蛋白
肌动蛋白活化 Activation
Ca2+
成核 Nucleation
延伸 Elongation
稳态 Steady state
微丝装配过程中的踏车行为
Profilin
解聚因子（ADF）和加帽蛋白（CP）分别独立地调节肌动蛋白的动态变化，从而 实现对微丝骨架滚动式循环即踏车行为的精密调控。
Arp2/3
成纤维细胞中检测不到Arp2/3复合体
小G蛋白等 Profilin
FH1 formin FH2
微丝骨架滚动式循环的调节因子-Myosin
Myosin 是一种ATP 水解酶，将ATP 上的化学能转换成机械能，产生运动所需要的能量。
Rho associated kinase (ROCK)
P
Rho GTPases 是Rho 超家族中的一类小分子的GTP 水解酶，其中对RhoA、Rac1 和 Cdc42 的功能研究最多。Rho GTPases 与GTP结合被激活。Rho GTPases 通过控制细 胞骨架蛋白的组装和调节粘着斑的重排，在细胞的极化和迁移过程中起到了中心枢纽的作 用。
Cdc42 P P LIMK PAK Rac
Graf
Rho GTPase
ROCK
That’s all. Thank you for your attention!
Hale Waihona Puke F-actin的形成胞质中单体球状肌动蛋白 （G- actin）在生理状态 下可以装配成具有分子极 性的丝状肌动蛋白（Factin）。肌动蛋白的生 化特性和单体肌动蛋白的 极性是大多数细胞运动的 基础。
G-actin G-actin
G-actin G-actin F-actin
G-actin
G-actin G-actin
两个脯氨酸富集区，能和含有 SH3结构的蛋白结质合，使 FAK参与调节细胞骨架运动。
FERM同源结构域，可以同其 他蛋白酪氨酸激酶以及细胞骨 架相关蛋白相互作用.
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-FAK
PTEN 整合素
第lO号染色体缺失性磷酸酶张力蛋白同源性基 因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome Ten，PTEN)。
上调细胞骨架调节蛋白，如profilin 的表达和激活spir （WASP 家族的成员）
JNK 磷酸化桩蛋白paxillin（ser178），引起细胞尾部黏着斑的解聚
P Ser19 P
MLCK
Myosin Ⅱ
促进微丝的收缩
Ras c-Raf1 MEK1/2
ERK1/2
m-calpain
促进黏着斑的解离，促进细胞粘附
myosin light chain kinase (MLCK)
Myosin Ⅱ
Ser19
调节轻链（MLC）
P
myosin light chain phosphatase (MLCP)
myosin 的磷酸化过强或过弱都会影响细胞体 的收缩过程，而进一步影响细胞的迁移能力。
细胞迁移中调控微丝骨架滚动式循环的信号转导通路-Rho GTPases