长 板 内软骨 细胞 的成 熟 、 肥大 等 过程 ， 本文就 Ｓ ｏ ｘ ９基
干细胞 凝集 阶段 Ｓ ｏ ｘ ９基 因的缺 失则 导 致严 重 软 骨发 育 障碍 ， 大 部分 间 充 质 细胞 停 留在 凝 集 阶段 ， 不 能分
化 成 软骨 细 胞 。说 明 在 软 骨 发 生 过 程 中 ， Ｓ ｏ ｘ ９参 与
了 间充 质 干细胞 的凝 集 以及 其后 的分 化 过 程 。研 究表明 Ｓ ｏ ｘ ９蛋 白与 Ｌ—Ｓ ｏ ｘ ５和 Ｓ ｏ ｘ ６形 成 复 合 物 直 接激活 Ｃ ｏ ｌ ２ ａ ｌ 、 Ａ ｇ ｇ ｒ ｅ ｃ ａ ｎ ｓ 和 Ｃ ｏ ｌ １ １ ａ ２等 软骨 特异 性分
骨包 括软 骨 发生 和 生 长 板 发 育 阶段 。在 软 骨 发生 阶
段， 问充质 干 细胞 分化 为软 骨细 胞形 成软 骨原 基 。 软
骨原 基是 未来 骨骼 的雏 形 ， 原基 内的软骨 细胞 有序 分 化、 增 殖 和排列 形成 典 型 的生长 板结 构 。软骨 生 长板
在 结 构上 包含 ４个 分 区 ： 即静 息 区 、 增殖区、 前 肥 大 区 和肥 大 区。静 息 区软骨 细胞 体积 小呈 圆形 ， 细 胞排 列 紧密 ， 增殖 少 而 且 分 化 不 成 熟 ， 表 达 Ⅱ型 胶 原 蛋 白 （ Ｃ ｏ ｌ ２ ａ １ ） 。增殖 区软 骨 细胞分 裂 旺盛 ， 细胞 扁 平呈 柱 状 排 列 。前肥 大 区 为软 骨 细 胞 由增 殖 区 向肥 大 区 的 过 渡 阶段 。肥 大 区软 骨 细 胞 停 止 增 殖 进 入终 末 分 化 阶段 ， 细胞 体 积 变 大 分 泌 一 些 特 定 的 软 骨 基 质 如 ｘ 型胶原 蛋 白（ Ｃ ｏ ｌ Ｘ） 等 。终末 分 化 的 软 骨 细胞 最 后 发 生 生 理性死 亡 ， 同时 伴 有 成 骨 细胞 、 破 骨 细胞 和 血 管
因调 控软 骨发 育 的最新 研究 进展 进行 综述 。
一
、
Ｓ ｏ ｘ ９蛋 白 在 软 骨 发 育 过 程 中 的 表 达 特 征
Ｓ ｏ ｘ ９是 Ｓ Ｒ Ｙ相关 基 因家族 中的转 录 因子 。人 类 的 Ｓ ｏ ｘ ９基 因 位 于 染 色 体 １ ７ ｑ上 ， ｃ Ｄ Ｎ Ａ 全 长 约 为 ２ ． ２ ｋ ｂ ， 编码 ５ ０ ９个氨 基 酸 。而 小 鼠的 Ｓ ｏ ｘ ９基 因位 于
阶段 （ Ｅ ｌ ４天后 ） ， 在 生 长 板 的静 息 区 、 增 殖 区和 前 肥 大 区软骨 细胞 中可 以检测 到高表 达 的 Ｓ ｏ ｘ ９ ｍ Ｒ Ｎ Ａ 和
蛋 白 。而 肥 大 区就 几 乎 检 测 不 到 其 ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达 ， 但 通过 免疫组 化 还能 检测 到微 弱 的蛋 白表 达 ， 但 终 末分 化 的肥大 软骨 细胞 则 完全不 表达 。
如： Ｃ ｏ ｌ ２ ａ ｌ 、 Ｃ ｏ ｌ ｌ １ ａ ２ 、 Ａ ｇ ｇ ｒ ｅ ｃ ａ ｎ等 。利 用条 件基 因敲 除 研 究 手段使 Ｓ ｏ ｘ ９基 因在 间充质 干 细胞 凝集 前 的肢 芽
中缺失 ， 导 致 四肢软 骨和 骨 的完全 缺失 。而在 问充 质
骨 内成 骨 的多个 阶段 的发 育 过 程 ， 包括软骨发生、 生
ｂ ｏ ｘ（ Ｓ Ｒ Ｙ—ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｈ ｉ ｇ ｈ—ｍ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｂ ｏ ｘ） ， 在其 ｃ 端含 有一 段 富含脯 氨 酸 、 谷 氨酰胺 和丝 氨 酸 的转 录 激 活 区域 。原 位杂 交技 术显示 Ｓ ｏ ｘ ９ ｍＲ Ｎ Ａ在 小 鼠软 骨 发 生 阶段 （ 胚胎 Ｅ ９～１ ３天 ） 高 表 达 于凝 缩 的问 充 质 干 细胞 以及 分化 的软 骨 细 胞 。在 软 骨 的生 长 板 发 育
医 学 研 究 杂 志 ２ ０ １ ３ 年９月 第４ ２ 卷 第９ 期
・ 特别关注 ・
转 录 因子 Ｓ ｏ ｘ ９调 控 软 骨 发 育 的研 究 进 展
唐君 仪 周 冠楠 谢 志 芳
骨 的发育 主要 有 膜 内成 骨 和 软 骨 内成 骨 两种 形 式， 其 中软骨 内成 骨 是 体 内大 部 分 骨 骼包 括 四肢 骨 、 脊椎 骨 、 颅底 骨 和一部 分锁 骨 的发育 形式 。软骨 内成
层 次严 格有 序 的调 控 ， 如全 身性 的生 长激 素和 甲状 腺
素； 软 骨 细 胞 分 泌 的 Ｗｎ ｔ ｓ 、 Ｂ ＭＰ 、 Ｆ Ｇ Ｆ 、 Ｉ Ｇ Ｆ和 Ｉ ｈ ｈ— Ｐ Ｔ Ｈ ｒ ｐ等信 号 … 。这 些 信 号 通 过 激 活 多 种 转 录 因子
启 动一 系列 基 因表 达 ， 最 终使 软 骨 内成 骨 协调有 序 进 行 。近年来 的研 究 表 明 ， 转 录 因子 Ｓ ｏ ｘ ９参 与 调 控 软
二、 Ｓ ｏ ｘ ９在 软 骨 发 生 中 的 作 用
Ｓ ｏ ｘ ９在 软骨 发 生 和 发 育 过 程 中极 其 重 要 ， 被 认 为是 软骨 发生 的“ 主调 控 因子 ” 。大 量 研究 表 明人类 Ｓ ｏ ｘ ９单个 等位 基 因 的突 变 可 以导 致 全身 骨 骼 发 育不 良及 性 别 反 转 综 合 征 （ ｃ ａ ｍｐ ｏ ｍｅ ｌ ｉ ｃ ｄ ｙ ｓ ｐ ｌ ａ ｓ ｉ ａ ） 。用 人 工 嵌 合体小 鼠和畸胎 瘤 实验体 系 证 明 Ｓ ｏ ｘ ９基 因纯合 缺 陷的 胚 胎 干 细 胞 无 法 发 育 分 化 成 软 骨 细 胞 ， 而 Ｓ ｏ ｘ ９杂 合基 因敲 除小 鼠则 表现 为 严 重骨 骼 发育 不 良
和胚 胎致 死现 象 。 在软 骨发 生过程 中 ， 间充 质干 细胞 必须先 凝 集形 成原基 ， 然 后分 化 为 软 骨 细胞 ， 表 达 软 骨 特 有 的分 子
侵入 ， 成骨 细胞 分泌 的骨 基质 最终 取代 软 骨基质 实 现 骨 化 。一 系列 的研 究表 明软 骨 内成骨 受 到多 因素 、 多