第19章镇痛药
第一节概述
疼痛感受器（神经末梢）→传入神经→中枢（整和）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张焦虑。
药物：镇痛药——作用CNS（成瘾，麻醉镇痛药）
解热镇痛药——作用外周（镇痛弱）
镇痛药：药效强，成瘾性，不滥用，内脏痛部位有助诊断。
第二节阿片受体激动药
阿片：罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，化学结构分为：菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。
异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。
吗啡（morphine）
口服：少用，首过消除明显，生物利用度低，极量：30mg/次， 100m g/日
皮下：常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日
肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤
吗啡少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。
t 1/2 2.5~3h。
【药理作用】
1.中枢神经系统
（1）镇痛、镇静作用
镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛>间断性锐痛，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h，有欣快感，可安静入睡。
（2）抑制呼吸：作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅）急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。
机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性
（3）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）临床不用，可待因替代。
（4）缩瞳：兴奋动眼神经核，针尖样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。
（5）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。
2.消化道：兴奋胃肠道平滑肌、括约肌，张力↑，甚至痉挛。
（1）止泻（或致便秘）
①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓
②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。
③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，粪便干燥。
④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。
（2）升高胆内压：收缩奥狄氏括肌，胆排空↓严重者痉挛致胆绞痛——阿托品解痉。
3.心血管系统
（1）扩血管：（阻力、容量血管）血压↓，体位性低血压
机制：①抑制交感中枢②促组胺释放
（2）升高颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管，颅内压↑。
4.其它
膀胱括约肌张力↑——尿潴留
收缩支气管平滑肌——支气管哮喘禁用
抗缩宫素作用（抑制产程）——禁用分娩
【作用机制】
吗啡（阿片类）激动阿片受体（与μδκσ亲和力、活性不同），产生不同效应。
60年代：兔第三脑室注入微量吗啡——镇痛
70年代：证实体内阿片受体
提示：脑内有阿片样物质—内阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。
疼痛：痛刺激→感觉N末梢→释放P物质→接受N上受体→传入中枢（疼痛）
内阿片肽（吗啡）：→N末梢阿片受体→抑制释放P物质→干扰痛传入中
枢（镇痛）
【应用】
1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛）
胆、肾绞痛——配伍解痉药
心梗——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）
2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿
治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v吗啡有良效。
机制：（1）吗啡扩血管、改善心功能
（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪
（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸。
3．止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。
【不良反应】
1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。
2.耐受性和成瘾性（戒断症状）。
成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。
停药期间戒毒症状严重，可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，替代阿片类治疗6-7天，基本脱毒
[急性中毒] 昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、BP↓甚至休克。
抢救：人工呼吸、给氧等；吗啡拮抗药——纳洛酮
[禁忌症] 分娩止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤、授乳妇女。
可待因（甲基吗啡）阿片中含量仅5%。
【作用与应用】
1.镇痛为吗啡的1/10，用于中等疼痛止痛
2.镇咳为吗啡1/4，用于无痰干咳。
成瘾性小
哌替啶（度冷丁）
激动阿片受体，作用相似吗啡，为合成品
用法：皮下或肌注，10min作用，持续2-4h
代谢：主要在肝脏，代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶（致惊厥）
【作用】
相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、催吐、心血管作用
不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制产程、瞳孔变化不大。
【临床应用】
1.镇痛：为吗啡代用品，有成瘾性，分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑
制）
2.麻醉前给药：减少麻醉药用量
冬眠合剂：哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪。
3、心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。
【不良反应】与吗啡相似。
安那度：短效，皮下注射维持2h，用于短时外科、五官科小手术，成瘾性小。
芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性
小，用于各种剧痛。
美沙酮：可口服（利用度低），镇痛强度、时间
相似吗啡，戒断症状轻
①镇痛②戒毒
二氢埃托啡：短效（2h），镇痛强，长期用有成瘾性，用于镇痛、戒毒（戒断症状轻）罗通定（颅通定）非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成分
镇痛：强于解热镇痛药，弱于镇痛药，持续2-5h
应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好，如头、肝胆、胃肠、月经痛兼有镇静、催眠作用。
第三节部分阿片受体激动药
喷他佐辛（镇痛新）
镇痛=1/3 吗啡（30mg≈10mg吗啡），抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品，用于中、重度慢性剧痛。
第四节其他镇痛药
曲马朵（多）：相似镇痛辛，久用成瘾。
罗通定（颅通定）非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成分
镇痛：强于解热镇痛药，弱于镇痛药，持续2-5h
应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好，如头、肝胆、胃肠、月经痛兼有镇静、催眠作用。
第五节阿片受体拮抗药
纳洛酮
阿片受体拮抗（阻断）药，本身无药理活性，能迅速翻转吗啡作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）
应用：用于吗啡急性中毒解救，解除呼吸抑制，复苏昏迷。
癌痛的镇痛治疗目前多采用三级止痛阶梯治疗。
轻度疼痛：主要用解热镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等。
中度疼痛：选用阿片类，如可待因、强痛定、曲马朵等。
重度中毒：用强阿片类，如吗啡、哌替啶、二氢埃托啡等。
时间安排：2学时
重点内容：吗啡、哌替啶、罗通定、纳洛酮的作用特点、用途、不良反应；滥用镇痛药及吸毒的社会危害性。
难点内容：用阿片受体理论阐述吗啡的药理作用。
作业思考题：⑴吗啡与哌替啶药理作用、用途的异同点。
⑵分别指出吗啡、阿司匹林、阿托品用于止痛的适应症及药理学基础。
⑶吗啡、毛果芸香碱、毒扁豆碱都能缩小瞳孔，作用机制有何不同。