内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展叶勇1，赵海霞2,张长城2（1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院）摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。
氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。
ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。
ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。
关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。
与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同维持体内细胞数量的动态平衡。
研究表明，内质网 应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负通信作者：张长城(E-mail:greatwall@)[21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levelsand intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8):1212-1220.[22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR-NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis[J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166.[23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regulated Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulationby the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways[J].Endocrine,2017,56(2)：336-345.[24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂志,2016,15(8)：830-835.[25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志，2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。
在某些生理和病理条件下（如氧化应激、Ca2+稳态失衡及缺氧等）可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制，促使未折叠蛋白聚集，激活未折叠蛋白反应，引起ERS o ERS包括未折叠蛋白反应、内质网相关性死亡和整合应激反应三个相互联系的动态过程，其中未折叠蛋白反应起重要作用［］。
一定程度的ERS 有利于激活细胞的保护性适应机制，而ERS过强或持续时间过长，导致内质网的内稳态严重失衡，无法修复，则引起细胞凋亡［,］。
因此，受损细胞往往会[26]Zhang Z,Chen Z,Song Y,et al.Expression of aquaporin5increases proliferation and metastasis potential of lung cancer[J].J Pathol,2010,221(2)：210-220.[27]Cao C,Sun Y,Healey S,et al.EGFR-mediated expression ofaquaporin-3is involved in human skin fibroblast migration[J].Biochem J,2006,400(2)：225-234.[28]Crockett SD,Wani S,Gardner TB,et al.American gastroenterological association institute guideline on initial management of acute pancreatitis[J].Gastroenterology,2018,154(4):1096-1101.[29]陈康部•乌司他汀治疗急性重症胰腺炎疗效观察[]•中国误诊学杂志,011,1(30)：7353-7353.[30]Xie Z,Chan E,Long LM,et al.High dose intravenous immunoglobulin therapy of the Systemic Capillary Leak Syndrome( Clarkson disease)J] .Am J Med,2015,128(1)：91-95.(收稿日期：2019-01-21)98出现生存适应和凋亡两种结局⑷。
ERS的反应程度决定了受损细胞的转归，因此测十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。
现就ERS相关的信号通路及其与凋亡相关疾病的关系研究进展综述如下。
1ERS的信号通路在生理状态下，内质网膜上的3类跨膜蛋白,即蛋白激酶样内质网激酶(PERK),型内质网转膜蛋白激酶(IRE1)和活化转录因子6(ATF6、，与腔内的内稳态感受器葡萄糖调节蛋白78(GRP78/BiP)处于结合状态，形成稳定的复合物，下游相关信号通路处于失活状态;当内质网腔内未折叠蛋白或错误折叠蛋白聚集时，GRP78/BiP感应信号，与跨膜蛋白PERK、IRE1、ATF6发生解离，同时与未折叠蛋白结合，激活PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号转导途径,从而促进蛋白质的正确折叠、抑制蛋白质的生成、加快非功能性蛋白的降解男卩强内质网的自我修复能力，这一反应即为未折叠蛋白反应［,］。
由PERK导的信号通路的合，内的，IRE1ATF6导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。
其中IRE1信号通路在所有的真核细胞中均存在的，而PERK和ATF6信号通路只在高等真核细胞中。
1.1PERK信号通路PERK属于I类跨膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，其N末端位于内质网腔内测末端位于胞质中。
在未折叠蛋白反应早期阶段,PERK可促进翻译起始因子2的a亚单位(eIF2a)磷酸化，抑制翻译起始复合物的形成,从而抑制蛋白质的合成⑼。
CHOP为PERK下游的转录因子，也是ATF4的直接靶点。
当引起严重未折叠蛋白反应时测田胞通过PERK通路加强ATF4 mRNA与核糖体的作用效率，使ATF4表达增强，从而上调CHOP基因表达，CHOP诱导GADD34表达增加，促进p-eIF2a去磷酸化,抑制其反转录，促进BIM、PUMA等促凋亡相关基因的表达，同时也抑制Bcl-2家族中抗凋亡基因MCL-1等的表达，此外，ATF4/CHOP通路还可促进TRAIL-R1/DR4、TRAIL-R2/DR5等促凋亡基因的表达［0，1］。
最新研究表明，在ERS中，miRNAs也可诱导细胞凋亡,如miR-29a可通过下调ATF4通路中抗凋亡基因MCL-1的表达,诱导细胞凋亡［2］。
1.2IRE1信号通路IRE1也属于内质网膜表面的I类跨膜蛋白，其胞内段具有激酶活性和RNA酶活性。
IRE1可直接与肿瘤坏死因子受体相关受体2(TRAF2)作用，激活凋亡信号调节激酶1(ASK1)及下游的JNK和p38MAPK,ASK1促使JNK及p38 MAPK磷酸化，磷酸化的JNK可促进Bcl-2家族中的促凋亡基因BID和BIM的表达，同时抑制抗凋亡基因Bcl-2,Bcl-XL及MCL-1的表达;38MAPK磷酸化则激活CHOP,促进BIM、DR5表达，诱导细胞凋亡［13>14］。
同样，在IRE1通路中miRNAs也起重要作用,miR-7表达降低，使膜环指蛋白的E3区域蛋白化，促使Bcl-2家族中抗凋亡蛋白Bcl-XL降解［5］。
1.3ATF6信号通路ATF6为内质网膜上的H类跨膜蛋白，是分子量为90kDa的内质网驻留蛋白,其N末端位于胞质内，含有一个碱性锌指结构(BZ-IP)的DNA转录激活域测末端位于内质网腔内测总感受应激信号。
当发生ERS时,ATF6以囊泡转移的方式转移到高尔基体,被高尔基体的S1P、S2P蛋白酶水解，释放含有亮氨酸的胞质结构域转录激活因子，并断裂成分子量为50kDa的PSOATF6，为激活的ATF6。
PSOATF6进入细胞核上调蛋白折叠酶和分子伴侣如GRP78、XBP1、CHOP和钙网织蛋白等的表达［6］。
另有研究表明，当ATF6基因发生突变如移位、缺失、剪切等时，可致ATF6从内质网到高尔基体的转运、低解转性缺BZIP BZIP，导凋还可引起视网膜病变，甚至视力丧失［17>18］。
此外也有研究表明,抑制内质网强化降解a-甘露糖昔酶-1可加强ERS中运送ATF6至高尔基体的生物利用率,在缓解ERS及避免细胞凋亡起重要作用［19］。
2ERS与凋亡相关性疾病2.1ERS与心肌缺血再灌注损伤(MIRI)MIRI 是指缺血心肌在恢复组织血供后出现组织损伤进一步加重，甚至发生不可逆性损伤。
炎症、凋亡、自噬、血小板激活、钙超载等均参与了MIRI的发生发展。
Zhang等［0］报道，在MIR I模型中，未折叠蛋白反应被激活，且下游的PERK、IRE1、ATF6信号通路均被激活，使用未折叠蛋白反应激动剂二硫苏糖醇后细胞凋亡加重，心肌梗死面积增加,而使用未折叠蛋白反应抑制剂4-苯丁酸后可对MIRI发挥保护作用。
Martindale等［1］报道，在MIRI模型中，经基因转染技术特异性上调ATF6的表达，可有效减轻未折叠蛋白反应，减轻MIRI。