TICS内生型耐药模式－抗凋亡通路
化疗药物细胞毒作用机理之一是诱导肿瘤细胞凋亡 TICs内部抗凋亡通路的激活是产生耐药的关键步骤 TICs抗凋亡机制研究主要集中在B淋巴细胞瘤-2基因 (Bcl-2) 与核转录因子NF-kB两条凋亡通路 2 启动促细胞程序性凋亡的重要一环，BcL-2基因 Bcl-2是TICs 家族可分为抑制凋亡基因如Bel-2，bcl-x，bcl-w，Mcl-1，促进 凋亡基因如bax，bcl-XS，bad，bak NF-kB通路参与启动抗凋亡蛋白和生长因子
低氧和EMT
上皮间质转化(Epithelial mesenchymal transition ,EMT)是指上皮细胞发生形态转变，变为间 质细胞的过程。
EMT与肿瘤细胞的运动、侵袭以及TICs 特性密切相关 获得性耐药的产生源自于肿瘤自身分化状态的改变，而TICs特 性的获得则引发了EMT和耐药性同时发生 2 也有报道称相对上皮细胞样肿瘤，间质细胞样肿瘤对新辅助化 疗的敏感性更佳
TICS内生型耐药模式－ ABC转运蛋白
三磷酸腺苷结合盒转运蛋白 [adenosine triphosphate(ATP)binding cassette transporters，ABC]，是一类跨膜转运蛋白泵， 可转运内源性脂质、肽类、核苷酸、药物霉素等 2 ABC 泵可依赖 ATP分解产生的能量主动将细胞内药物泵出， 降低胞内药物的毒性作用，从而产生化疗耐药 由于ABC泵在功能和结构上的独特优势，使其在恶性肿瘤中 相对富集以抵御药物杀伤 TICs高表达ABC泵，主要包括MDR1和ABCG2 单核苷酸多 态(single nucleotide polymorphisms,SNP)

TICS外生型耐药模式
外生型耐药模式 主要是微环境与TICs之间的相互作用所产生的耐 2 药，包括低氧、 EMT以及相关生存信号通路
低氧和EMT
TICs微环境一般定位于低氧环境中，周围富含分化 的非TICs 2、间质细胞、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外 基质。这种稳定的三维巢状结构，成为保护TICs免受 药物杀伤的重要屏障

微环境生存相关通路
Notch通路在维持TICs生存和耐药方面均发挥重要作用 Notch通路营养肿瘤启动，血管侵润，上皮间质转化促 发转移生长乃至自我更新的整个过程 结肠癌中，敲除Notch1或使用抑制剂会明显提高其对顺 铂的化疗敏感性，且有效的预防耐药产生 2

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TICS内生型耐药模式－ ABC转运蛋白
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TICS内生型耐药模式－ TICS静默
细胞周期特异性药物 (CCSA) 包括氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟 基脲、长春新碱，它们仅对增殖周期的某一特定时相攻击，而 对G0期无明显作用 由于TICs时常处于G0期，分裂增殖活动少，因而对CCSA不 敏感。静默的TICs在受到细胞毒药物攻击后，能够快速的重新 进入细胞周期，以及更加高效的进行 DNA修复，重构损伤区域。 2 标记滞留细胞（LRCs）体现了肿瘤异质性的特点，低表达肿 瘤起始细胞标记物，却能显著降低化疗药物的敏感性 LRCs 的侵袭能力和 EMT 相关因子表达显著高于非标记的滞 留细胞（non-LRCs）

TICS内生型耐药模式－ALDH
乙醛脱氢酶 (ALDH) 的活性与多功能干细胞和祖细胞关 系密切，ALDH可能为TICs的标志物之一 ALDH作为TICs的表面标记物在肺癌、前列腺癌、肝癌、 头颈部鳞状上皮癌中得到证实 2ALDH 明 显 降 低 了 环 磷 酰 胺 的 药 物 作 用 。 在 TICs 中 ALDH能够氧化和灭活环磷酰胺的活性代谢产物，从而降低 环磷酰胺的药物敏感性 利用RNA干扰技术或抑制 ALDH 后，环磷酰胺的药物敏 感性显著增加。在胰腺癌中ALDH参与吉西他滨的获得性耐 药

微环境生存相关通路
Wnt/β-cantenin通路在维持正常干细胞和TICs中起到 关键作用 激动Wnt/β-cantenin通路后，肝TICs的自我更新能力增 强，基因敲除β-cantenin后，其自我更新能力下调 2 Wnt/β-cantenin通路作用于TICs对5-FU和阿霉 研究证实 素的耐药，神经母细胞瘤的耐药研究中，激活wnt通路会诱 发多重耐药和对阿霉素的耐药 卵巢癌肿瘤起始细胞对顺铂和紫杉醇的耐药被证实受 ABCG2的调控，基因沉默β-cantenin后，明显提高卵巢癌 肿瘤起始细胞对顺铂和紫杉醇的化疗敏感性
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肿瘤起始细胞耐药机制
多药耐药(MDR)
多药耐药 (Multidrug Resistance，MDR) 是肿瘤耐受化疗药物的 主要原因。恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、 作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。MDR是指对一种药物具有耐 药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐 药性
TICS内生型耐药模式－ ABC转运蛋白
SP 细胞因在造血干细胞行 DNA 染料 Hoechst33342 染色后经 流式分选，发现其染色偏弱而得名，染色偏弱因其位于细胞膜表 面的ABCG2将Hoechst33342泵出所致 在大鼠神经胶质瘤细胞系， SP细胞首次被证实具有类肿瘤起 2 始细胞特性 ABC家族中MDR1和ABCG2能泵出Hoechst33342染料，因而 用于鉴定SP和非SP细胞 一二代抗ABC 蛋白的临床药物如维拉帕米、氨茴环霉素，阿 霉素,紫杉醇已经研发（如ABCG2和ABCG1能泵出阿霉素） 更加特异性的三代抗ABC 蛋白的药物已经合成并处于临床试 验阶段
Pleotropic mechanisms of multidrug resistance
肿瘤起始细胞 (TICs )
肿瘤是一类多基因异常、多步骤发生、异质性演进的细胞分化异 常性疾病 恶性肿瘤由异质性亚群呈等级构成，其中含有一个或多个表达特 殊表面标记物，具有启动和重建肿瘤组织表型能力，并决定肿瘤耐药 和侵袭转移的细胞亚群-肿瘤起始细胞（tumor initiating cells, TICs） 众多研究证据表明肿瘤形成和进展的关键主要是肿瘤干细胞或称 肿瘤起始细胞 美国肿瘤研究学会对TICs下了一个共识的定义，即一群具有自我 更新能力能产生不同谱系的致肿瘤的一群细胞。肿瘤干细胞一个重要 特征就是抵制抗肿瘤治疗
TICS内生型耐药模式
内生型耐药模式 即始动于 TICs 内部的 DNA 修复 机制，高表达ABC转运泵，TICs静默、抗凋亡通 路及乙醛脱氢酶(ALDH)ห้องสมุดไป่ตู้2
TICS内生型耐药模式－DNA修复
胚胎干细胞与成体干细胞均拥有强大的基因突变修复能力， 随着成体干细胞基因修复能力的不断消耗，癌症突变风险逐渐增 加直至肿瘤发生 2 TICs和非TICs有着同等的杀伤力 射线疗法对于 TICs内设有更为发达的DNA修复机制，能够及时修复DNA受 损区域，达到自我防护 DNA修复方式包括核苷酸切除修复、碱基切除修复和错配修 复。 DNA 双链断裂通常则依赖同源性重组修复和非同源末端连 接