Ｇ ＧＧ Ａ Ｃ序 列 。这 些重 复 序 列 能 与核 因子 特 异 性地
响， 能促进肝部分切 除后小鼠肝细胞 的增殖。
１ Ａ Ｒ 的分 子 生 物学 特性 Ｌ １１ 基 因克 隆 编 码 人 Ａ Ｒ 的 基 因定 位 于 ｌ ． Ｌ ６号 染 色 体 的 Ｄ３３ １－。该 基 因包 括 ３个 外 显 子和 ２个 内
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６ ２・
传染病信息
２１ ０ ２年 ２月 ２ 第 ２ ９１ ３ ５卷 第 １ 期
Ｉｆｃ Ｄ ｓ ｎ ， ｏ ２ ， ｏ １ Ｆｂｕ ｒ ２ ， ０ ２ ｎｅｔ ｉ Ｉ ｏ Ｖ １ ５ Ｎ ． ， ｅｒａｙ ９ ２ １ ｆ ．
结合域和 Ｃ Ｘ Ｘ Ｃ基序共 同构成 Ａ Ｒ的巯基氧化酶 Ｌ 活 性 中心 ［ ８ ］ 。而 Ｎ 末 端 呈 现 出的种 间高度 变异 性 ，
形 成 的嵌合 蛋 白可 替代 酵母 Ｅ Ｖ１的功 能。 并 且 ， Ｒ
【 基金项 目】 国家 自 基金 （ ０ ７ ６ ５ 然 ３９２２ ） ［ 作者单位 ］ １０ ３ ０ ０ ９北京 ， 军第 ｌ ０二医院肝硬化诊疗 中心 解放 一 （ 吴贻琛 ）肝 衰竭诊疗与研究 中心 （ 绍杰 ） ， 辛 【 通讯作 者］ 辛绍杰 ， — ａｌｘｊ０ ＠ｙｈ ｏｃｒｃｌ Ｅ ｍ ｉ：ｓ ２ ａ ｏ． ｎ ｒ ３ ｏ．
Ｗ Ｕ Ｙｉ ｃ ｅ ， Ｎ ｈ ｏ ｊ — ｈ ｎ ＸＩ Ｓ ａ － ｉ ’ ｅ
Ｌｖｒ ｉｈｓ ｉ ｎ ｓ ｎ ｒａｍ ｎ ｅｔ ， ０ ｏｐｔｌ ｆ Ｅ ， ｅ ｉｇ１ ０ ３ ， ｈ ａ ｉｅ ｒ ｏｉ Ｄａ ｏｉ ａ ｄＴｅｔ ｅｔ ｎｅ ３ ２Ｈ ｓｉ Ａ Ｂ ｉｎ ０ ０ ９ Ｃ ｉ Ｃｒ ｓ ｇ ｓ Ｃ ｒ ａｏ Ｐ ｊ ｎ Ｃ ｒ ｓｏｄｎ ｕｈｒ Ｅ ｍａ ： ｓ ０ ＠ ａｏ． ｍ． ｏｒ ｐ ｎ ｉｇａｔｏ。 － ｉ ｘｊ ２ ｙｈ ｏｃ ｃ ｅ ｌ ３ ｏ ｎ
【 中国图书资料分类号】 Ｒ １ ． ５ ２６ 【 文献标 志码】 Ａ 【 文章编 号】 １０ — １４２ １）１０ ６ — ４ ０ ７ ８ ３ （０ ２０ — ０ １ ０
Ｒ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇ ｅ ｓｏ ｇ ｅ ｅ ｆｌｖ ｒ ｒ ｇｅ ｒ ｔｏ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｆａｕ ｍ ｎｔ ｒ ｏ ｉ ｅ ｅ ｎｅ ａ ｉ ｎ
ｏ Ｒ ｉ ｔ ｌｃ ｌｒｂ ｏｏ ｉａ ｈ ｒ ｃ ｅ ｓｉｓ ｂ ｏ ｏ ｉａ ｃｉ ｉ ｎ ｃ ａ ｉｍ ｆａ ｔ ｎ ｆＡＬ ｎ ｉ ｍｏｅ ｕ ａ ｉｌ ｇｃ ｌｃ ａ ａ ｔ ｒ ｔ ， ｉｌ ｇｃ ｌａ ｔ ｔ ａ ｄ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ｏ ｃ ｉ ． ｓ ｉ ｃ ｖｙ ｏ
成 具 有 重要 作用 。对 ５末 端 进 行连 续 平 截分 析 ， 确
ｒｔ ｎＡ Ｒ） 其 组 织 来 源 和 理 化 性 质 与 ＨＳ ａｏ。 Ｌ ， ｉ Ｓ十 分 相 似 。 与 ＨＳ Ｓ相 同 ， Ｌ 对 静 止 期 的肝 细胞 无 影 ＡＲ
定 Ａ Ｒ的转录启动子位于启动点一 ２ ＋ ２区域 ， Ｌ ２～４ 含 有 一 个 功 能 性起 始 区 ， 以及 ３个 纵 向排 列 的 Ｃ Ｇ Ｔ —
Ａ Ｒ在大 鼠肝脏 中也 可促进 线粒体 基 因的表达和 Ｌ
氧化磷酸化的水平。据此， 有学者提 出， 人类 Ａ Ｒ Ｌ／ Ｅ Ｖ１ 大 鼠 ＡＬ 小 鼠 Ａ Ｒ 和 酵母 Ｅ Ｖ１ Ｒ ２基 Ｒ 、 Ｒ、 Ｌ Ｒ ／ Ｖ Ｅ
因共 同构 成 了 ＡＬ ／Ｒ 家族 ， 一 些双 链 Ｄ Ａ 病 ＲＥ Ｖ 在 Ｎ
蛋 白亚 型 ， 子 量分 别 为 ２ Ｄ、０８ｋ ２ ． ｋ 分 ３ｋ ２ ． Ｄ、 Ｏ７ Ｄ和
成 ， 码 １５个 氨 基 酸 多肽 。Ａ Ｒ是 一 种 新型 的细 编 ２ Ｌ
１ Ｄ。兔 抗 人 Ａ Ｒ血 清证 实 １ Ｄ 亚 型 是 ２ Ｄ ５ｋ Ｌ ５ｋ ３ｋ
胞 因子 ， 在结构上与其他肝细胞生长 因子无关 ， 但 其 ｃＮ Ｄ Ａ序 列 与 人 Ｅ Ｖ１基 因 完 全 相 同。 各 种 属 Ｒ Ａ Ｒ Ｅ Ｖ１蛋 白序 列具 有 同源 性 。人 与大 鼠 ｃ Ｎ Ｌ ／Ｒ Ｄ Ａ
多种不同的 Ａ Ｒ亚型， Ｌ 提示 Ａ Ｒ可能具有多种多样 Ｌ
的生物 学功 能阁 。
研究表 明， Ｌ Ａ Ｒ是 一种 Ｆ Ｄ连接 的巯 基氧化 Ａ
酶 ， 以催 化 形 成 二硫键 【 可 ６ 。其 Ｃ 末 端含 有 Ｃ ＸＣ Ｘ
基序 ， 中一对半胱氨酸残基形成 的二硫键 与 Ｆ Ｄ 其 Ａ 结合域相邻 ， 两个半胱 氨酸残基 中的任何一个发 这 生突变， 都将使 Ａ Ｒ丧失巯基氧化酶的活性。Ｆ Ｄ Ｌ Ａ
及其缺失体 与 Ｈ ｐ ２关的功能 区域 ， Ｎ 末端 第 ｌ ０位 氨基 酸 残基 和 Ｃ 末端 第 １～ ０位 氨基 酸 １ ｌ２ 残基是其与受体结合所必需的， ｃ末端第 １ １ 位 而 ～０ 氨基酸残基对其结合受体有抑制作用 ， Ｌ Ａ Ｒ结构 的
传染病信息
２１ ０ ２年 ２月 ２ ９日 第 ２ ５卷 第 １期
Ｉｆｃ ＤｓＩ ｏ Ｖ １２ ， ｏ １Ｆ ｂｕｒ ９ ２ １ ｎｅｔ ｉ ｎ ， ｏ． ５ Ｎ ． ， ｅ ｒａ ２ ， ０ ２ ｆ ｙ
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肝 再 生增 强 因子 研 究进 展
吴贻琛 ， 绍杰 辛
【 摘要】 肝再生增 强因子是一种新型 的肝 细胞刺激 因子。本文从 分子生物学 特性 、 生物活性 与作用机制 等方面对肝再 生 增 强因子的研究进展进行 综述 。 【 关键 词】 肝再生增 强因子 ； 生物活性 ； 细胞 肝
质 ， 为 肝 再 生 增 强 因子 （ｕ ｍ ｎｅ ｆｉ ｒ ｅｅ ｅ 称 ａ ｇ ｅ ｔｒ ｌ ｅ ｇｎ — ｏ ｖ ｒ
毒 中也可见该基 因家族成员。 该基 因家族成员具有 高度 保 守 的 ｃ末 端序 列 ， 有 黄 素腺 嘌 呤 二核 苷 酸 含 （ ａｉ ａｅｉｅｄ ｕｌ ｔ ｅ Ｆ Ｄ 结合域和氧 化还 ｌ ｎ ｆ ｖ ｄｎ ｉ ｃ ｏ ｄ ， Ａ ） ｎ ｎ ｅｉ 原活性 中心。该基 因对细胞周期、 线粒体 的生物合
完整性决定其结合受体的能力［ ９ 】 。 １ 组织表达定位 目前认为 Ａ ＲＥ Ｖ 存在于多 ． ３ Ｌ ／Ｒ １ 种 亚 细胞 结 构 内ｆ， 细 胞核 、 １如 ０ 】 细胞 膜 、 粒体 和 细 线 胞 间液等。人的 Ａ Ｒ蛋 白分布在细胞的胞浆中， Ｌ 酵 母细胞的 Ａ Ｒ蛋 白也分布在细胞的胞浆中， Ｌ 而酵母 细胞的 Ｅ Ｖ 蛋 白则分布在线粒体上。重组人 Ａ Ｒ Ｒ １ Ｌ 的单克隆抗体 免疫组化染色 显示， Ｂａ／ 小 鼠的 在 ｌ ｃ ｂ 各器 官组织 中都存在 Ａ Ｒ， Ｌ 但在表达量上 以肝脏、 睾丸、 肾脏最显著 ， 呈胞浆型和胞膜 型， 无种属特异 性和 组织特异性 ”这表 明 Ａ Ｒ具有生物功能多 ， Ｌ 样性 。 １ 受体分布 有学者通过受体结合和特异性竞 ． ４ 争抑制试验及 Ｓａ ｈｒ 分析发现 ， ５— Ｌ ｃｔ ａｄ ｃ １ ＩＡ Ｒ可 以 ２ 与原代培养 的大 鼠肝细胞和 Ｈ ｐ ２细胞膜 结合 ， ｅＧ 且存在剂量效应关系； 肝细胞上 Ａ Ｒ的特异结合位 Ｌ 点可能就是 Ａ Ｒ的受体 ， 子量 约为 ７ Ｄ 且具 Ｌ 分 ５ ， ｋ 有亲和性、 饱和性、 特异性及可逆性， 能够被重组 的 Ａ Ｒ竞争性抑制， Ｌ 但转化生长因子（ａｓ ｒｉ ｏｔ ｔ ｎｆ ｍｎ ｇ ｗｈ ｒ ｏ ｇｒ ｆｃ ｒ Ｔ Ｆ） 、 皮 生 长 因 子 （ ｐｄｒ ａ ｇｏ ｔ ａｔ ． Ｇ 一 表 ｏ ｅ ｉｅｍ ｌ ｒ ｈ ｗ ｆｃ ｒＥ Ｆ 和 胰 岛素 不 能 竞争 性 阻断 。 有 学 者 推 ａｔ ． Ｇ ） ｏ 测 ，Ｌ Ａ Ｒ受体 不仅分布在 细胞膜上 ， 在细胞器 的 内 膜结构上也有分布， 目前仍缺少 实验依据 。Ａ Ｒ 但 Ｌ 能刺 激 Ｑ Ｙ和 Ｈ ｐ ２细胞增殖 ， Ｇ ｅＧ 而对原代肝细胞 无此作用 。有研 究者据此认为 ， 在正常肝 细胞和肝
【 ｙｗｏ ｄ 】 ａ ｇ ｎｅ ｆ ｉｅ ｅ ｅ ｅａｉｎ ｂｏｏ ｉａ ｃｉｉ ；ｈ ｐ ｔｃ ｔｓ Ｋｅ ｒ ｓ ｕ ｍｅ ｔｒｏ ｖ ｒｒｇ ｎ ｒｔ ； ｉｌｇｃ ｌａ ｔ ｔ ｅ ａｏ ｙｅ ｌ ｏ ｖｙ
肝 脏 是 体 内少 有 的具 有 强 大 再 生 能力 的器 官 之 一 。近年 来 ， 于肝 细 胞 损 伤 与再 生机 制 的相 关 对 研 究备 受关 注 。 １７ ９５年 Ｌ ｂｅｑ ｅ和 Ｐ ｓｃｖ ａｒｃｕ ｅｈｈ］ 首先 报 道 了在 初 断 乳 大 鼠肝 部 分 切 除 后 的肝 细 胞 质 中
在 一定 程度 上 可 能决 定 其 在 种 属 间 的 功 能 差异 和 在 细胞 中的不 同定 位 。 采用 流 式 细胞 仪 检 测 Ａ Ｒ Ｌ
生 的 因子所 不 同的是 ， Ｌ Ｎ 表达 增 加相 对 滞 Ａ ＲｍＲ Ａ 后 。这 说 明 Ａ Ｒ可 以增 强肝 脏再 生 ， Ｌ 但并 非肝 脏再 生 的 启 动 因子 。Ａ Ｒ对 肝 脏 再 生 的早 期基 因表 达 Ｌ 基 本 没 有 影 响 ， 是 却 可 以使 Ｈ —ａ、 氨酸 脱 羧 但 ａ ｒｓ 鸟 酶 、 ３组蛋 白等 ｓ期 相关 的基 因表 达 增加 【。推 测 Ｈ Ｉ ５ ］ ＡＬ 可 以促 进 肝 细 胞 从 Ｇ Ｒ ｌ期 向 Ｓ期 过渡 ， 利 于 有
存 在着 一种具有热 稳定 性、 无种属特 异性、 以特 可 异性刺 激肝细胞 Ｄ Ａ合成 的多肽 ， Ｎ 称其为肝刺 激 物 （ ｅ ａ ｃｓ ｍ ｌｔｒ ｕ ｓ ｎ ｅ Ｈ Ｓ 。Ｈ ｇ ａ等［ ｈ ｐ ｔ ｔ ｕａｏ ｂ ｔ ｃ。 Ｓ ） ａ ｉ ｉ ｉ ｓ ａ ｙ ２ １ 从
新 生 大 鼠肝 组 织 中提 取 Ｈ Ｓ 克 隆到 一种 具 有 热稳 Ｓ， 定 性 ， 以促 进肝 细胞 Ｄ Ａ 合 成 的小分 子 功 能蛋 白 可 Ｎ
在 Ａ Ｒ的 ｃ Ｎ ６ 位插入单个核苷酸（ ） Ｌ Ｄ Ａ２ ６ Ｇ 可形成