第一节
吗啡及相关的阿片样激动剂
一、吗啡的分子结构
CH3 16 N 10 D 9 H 1 11 15 8 B 14 2 A 12 13 C 7 E 6 3 4 O 5 HO OH
µ受体激动剂 受体激动剂
5个手性中心：5R, 6S, 9R, 个手性中心： 个手性中心 13S, 14R 左旋体有效
吗啡
• 立体结构： “T”型 立体结构： 型
第十一章
阿片样镇痛药
（Opioid Analgesics） ）
• 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻 镇痛药是一类作用于中枢神经系统， 痛觉而不影响其它感觉的药物 • 缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制 缺点：成瘾性、
分类
• 从植物药中提出的生物碱类 • 合成镇痛药 • 半合成镇痛药 • 内源性多肽
CH3 O C6H5 C6H5
氨 基 酮
µ阿片受体激动剂的构效关系 阿片受体激动剂的构效关系
R1 R4 C C C N R3 R2
芳环和碱性N原子是强 受 芳环和碱性 原子是强µ受 原子是强 体激动剂的必要结构部分 3－酚羟基使活性显著增强 － 叔胺结构对镇痛作用是必 需的 N原子上取代基的大小对具 原子上取代基的大小对具 有激动或拮抗活性有重要 影响
4－苯基哌啶类 － 如：哌替啶 Pethidine
O COC2H5
4－苯氨基哌啶类 － 如：芬太尼 Fentanyl
O N CH3
N CH3
哌替啶
N CH2CH2C6H5
在研究阿托品的类 似物时意外发现 第一个全合成 µ受体激动剂 受体激动剂
芬太尼
哌替啶的结构改造
N－取代基的改变 － 反构酯和α－ 反构酯和 －甲基取代物 4-苯氨基哌啶 苯氨基哌啶
非那 佐辛
喷他 佐辛
环佐辛
• 非那佐辛为 受体激动剂， ∼ 10倍 非那佐辛为µ受体激动剂， 受体激动剂 倍 • 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂， 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动 拮抗剂 拮抗剂， 成瘾性很小 • 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强
3. 哌啶类（Piperidines） 哌啶类（ ）
C6H5CH2CN O H3COOC
C6H5CH2CH2NH2 O H2O, HCl
C6H5CH2CH2N(CH2CH2COOCH3)2 C6H5 N
C6H5 NH H2/Ni
C6H5NH2 HN N H2C CH2C6H5
芬太尼的衍生物
O N O OCH3 N CH2CH2 CH3 O N O OCH3 N O CH2CH2COCH3 N CH3 O N CH3 CH3
卡芬太尼
瑞芬太尼
OH
羟甲芬太尼
• 瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适 瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应， 用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、 用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术 切口止痛等（ 受体激动剂 受体激动剂） 切口止痛等（µ受体激动剂） • （+）-（3R, 4S, 2’S）活性最强， ~13000倍 ）（ ）活性最强， 倍
负离子部位 凹槽
适合芳环的平坦区
阿片受体模型的P、 亚结合部位 阿片受体模型的 、T亚结合部位
• 刚性结构、N-取代基增大，激动剂 拮抗剂 刚性结构、 取代基增大 激动剂→拮抗剂 取代基增大， • 刚性结构、3-OH取代，活性增强 刚性结构、 取代， 取代 • 芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的 芳环结构和 取代基部分分别结合在受体表面分离的 不同亚部位
内源性镇痛物质的发现， 内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径 和方法 抗酶解肽——改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断 改变内源性阿片肽分子部分结构， 抗酶解肽 改变内源性阿片肽分子部分结构 或延长其酶解作用时间可增强其药理效应 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺 内啡肽降解酶抑制剂
• 心脏 间期延长、尖 心脏QT间期延长、 间期延长 端扭转型室性心动过 速
• 弱µ受体激动剂 受体激动剂
O CH3 CH3 N CH CH3
• 成瘾性很小 • 适用于由慢性病引起 的疼痛 • 左旋体 左旋体——镇咳 镇咳
3
右丙氧芬
5. 环己烷衍生物
OH H3CO CH2N(CH3)2
曲马 朵
• 弱µ受体激动剂 • 外消旋体 • 不抑制呼吸 • 不影响心血管系统
芬太尼 Fentanyl
O N CH3
阿片µ受体激动剂 阿片 受体激动剂
N CH2CH2C6H5
短时强效镇痛药 外科手术前后的止痛
芬太尼
芬太尼的衍生物
O CH3 N OCH3 O N CH2CH2 N C2H5 N N N O CH3 OCH3 N S CH2CH2
N
阿芬太尼
舒芬太尼
• 阿芬太尼 ~25倍 倍 • 舒芬太尼的治疗指数高，安全性好， ~600-800倍 舒芬太尼的治疗指数高，安全性好， 倍 • 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助 二者起效快，维持时间短， 麻醉
吗啡的稳定性
1. 吗啡的自动氧化过程 2. 吗啡脱水重排
第六节
体内代谢
1. 吗啡与可待因 2. 哌替啶 3. 美沙酮
吗啡与可待因的体内代谢
CH3 H + N O-脱甲基 脱 CYP2D6 H3CO O OH N-脱甲基 脱 CYP450 H H + N HO O OH N-脱甲基 脱 CYP450 H H + N C3-OH葡萄糖醛酸化 葡 /硫酸酯化 硫 CH3 H + N
SOCl2
CH2CH2Cl H3C N CH2CH2Cl
C6H5CH2CN
NaNH2 , ∆
H3C N
C6H5 H2SO4 CN H2O
H3C N
C6H5 COOH
C2H5OH
∆
H3C N
C6H5 COOC2H5
HCl , C2H5OH
H3C N
C6H5
HCl COOC2H5
枸橼酸芬太尼
H2/Ni CH2 CHCOOCH3 NaOCH3
CH2HC CH2SH CONHCH2COOH
Thiorphan
二肽羧肽酶的抑制剂， 二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛 效应， 效应，而这种加强可被纳洛酮逆转
第四节
阿片受体模型及构效关系
• 阿片受体：µ、δ、κ 阿片受体： 、 、 • 进一步细分为 1、µ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3 进一步细分为µ • µ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用 受体镇痛活性最强，成瘾性也最强， 受体镇痛活性最强 的主要原因。 的主要原因。µ1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和 结合位点； 结合位点；而µ2受体控制呼吸抑制作用 • δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 受体成瘾性小， 受体成瘾性小 • κ受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有 受体镇痛活性介于前两者之间， 受体镇痛活性介于前两者之间 明显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对 受体对µ受体介导的 明显的致焦虑作用，有证据表明 受体对 受体介导的 反应有调节作用
激动－ 激动－拮抗混合型药物 拮抗性镇痛药） （拮抗性镇痛药） 阿片µ受体拮抗剂， 阿片 受体拮抗剂，阿片 受体拮抗剂 κ受体激动剂 ∼5倍 受体激动剂 倍 用于中重度止痛， 用于中重度止痛，麻醉 的辅助药物
2. 苯吗喃类（Benzomorphans） 苯吗喃类（ ）
CH3 N CH3 CH3 HO HO N CH3 CH3 HO CH3 N CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4 O
CH3 NH CH3 CH3
CH3 N CH3
HO
CH3 N CH3 CH3 CH3
N-脱甲基 CYP3A4 HO
CH3 N-脱甲基 NH CH CYP3A4
3
NH2 HO CH3 CH3
CH3
第七节
盐酸哌替啶
O CH3NH2
合成
CH2CH2OH H3C N CH2CH2OH
双键
1）羟基烃基化 ） 2）羟基酯化 ） 3）N-烃基化和 羟基化 ） 烃基化和 烃基化和14-羟基化 4）7，8位双键和 ） ， 位双键和 位双键和14-H改造 改造
酚 羟基
HOOOH醇羟 基5）分子内引入 6~ C14内乙烯桥 ）分子内引入C
第二节
吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 环己烷衍生物 氨基四氢萘类
• 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似 相同药效构 象，特定受体部位结合 • µ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激 阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激 阿片受体模型 ）： 动剂和拮抗剂
负 子部 离 位 凹 槽
适 合芳 的 环 平坦 区
阿片µ受体模型（三点结合模型） 阿片 受体模型（三点结合模型） 受体模型
I. II.
一个芳香性结构的疏水 性平面 一个叔胺氮原子的碱性 中心
III. 连接它们两个的乙基链 突出于环平面的前方
κ阿片受体激动剂 阿片受体激动剂
• 中枢性 受体激动剂（U-50488） 中枢性κ受体激动剂（ 受体激动剂 ） • 研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都 研究表明，在心脏、血管、 发现了κ-受体的存在 发现了 受体的存在 • 外周选择性κ-受体激动剂 外周选择性 受体激动剂
可待因
吗啡
C6-OH葡萄糖醛酸化 葡 （活性代谢物）
H3CO
O
OH
HO
O
OH
哌替啶的体内代谢
O COC2H5
COOH
COOR
N CH3
N CH3
N CH3
哌替啶酸
O COC2H5
COOH
COOR
N H