现代有机合成化学
第六章 有机合成概论
鉴于目前文献上合成元与合成中间体的混淆使用，Corey在反合成转 化方面又提出了一个术语，即反合成元。反合成元意为进行某一转化 所必要的结构单元。如下列结构单元A，B，C，D分别为Diels-Alder 反应、Claisen重排、Robinson造环、Mannich转化的基本反合成元。
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其他的天然资源，如糖中最廉价的葡萄糖一直也是常常被使用于合 成研究的出发原料，例如用于白三烯A4的合成。
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氨基酸中最廉价的是L—谷氨酸(L-Glutamic Acid)，它的利用也是合成设计经常 考虑的手性原料(参阅G.M．Coppola et al．Asymmetric Synthesis, John Wiley ＆ Son,NY,1987，p．216.)
目标分子中官能团的反合成转化也像合成反应中一样有三种类型：变换
。 (interconversion) (FGl)，引入 (addition) (FGA)和消除（removal）
(FRG)
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重复或交替使用上述各转化过程也就可以推导出合成目标分子所 需的易得的原料，如：
试剂原料，类似这 样推导出的图像如 向下长的树，所以 也称合成树。实际 工作中不可能将每 一条路线都去实验 室实践，所以还必 须对合成树进行修 剪，也就是必须考 察、比较并进行取 舍。
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第六章 有机合成概论
目录
6.1
有机合成的三种出发点
6.2
合成设计的三部曲
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有机合成是有机化学中一个古老的分支，也是一个十分活跃 的区域，有机化学家为了基础理论和应用研究的需要，不断从事 着已知或未知结构有机分子的合成，今天我们将它称为有机分子 工程学。由Corey提出并由此发展起来的“合成元”(synthon)、 “反合成分析”(retrosynthesis或antisynthesis)、“反合成 元”(retron)的概念是当今有机合成中最为普遍接受的设计方法 论．Corey的反合成分析被有机合成化学界称作是Harvard学派的代 表，与Cambridge学派的生源合成学说一起组成了现代有机合成设 计思想的基座．本章及第七、八章就从Corey的这些基本概念出发， 对有机合成设计的方法作一概性的介绍．
由于其中只有a-异构体能引诱甲虫，所以必须考虑另外能控制立体化学的 反合成转化，这些比较新的考虑我们将在后面提及。
除立体化学问题外，诸如合成的经济性问题，包括路线长短，产率，原料 易得性，分离方法等都必须加以考察，这样才能筛选出最佳的合成设计。
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联接和重排这两类转化通常在双线箭头上加注，这时的合成元通常即为 试剂，中间体，无需进一步推导，如下表的例子：
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6．1 有机合成的三种出发点
有机化学合成实验室从事的研究，其出发点不外乎下列三种：将新 发现的或有趣的反应贯彻于有意义的合成工作中；利用天然界或生 产中未充分利用的原料来合成有价值的产品；以及合成因某种需要 而提出的特定目标分子。
6．1．1 利用新反应 一些反应机理或合成方法学的研究者发现了一些新的有趣的反应，
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第三步是从合成方向上进行检查，也就是对合成树的剪裁、取舍。有机合 成的工作内容概而言之可以说有三个任务：碳骨架的建立、官能团的配置以 及确立正确的立体化学。前两个任务在上一步设计中已经提及，现在的这一 步则着重要考察立体化学的问题．如欧洲榆树甲虫的集合信息素a-multistratin 有四个手性中心，如仅按下式所示的反合成设计获得的合成路线，最后将会 得到立体异构体的混合物。
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Overman等发现2-烯基-1,2-二醇体系在酸存在下与醛发生缩合反应时会 发生重排而扩环，反应具有很好的立体选择性．由此，他们设计合成了 一系列天然产物.。
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6．1．2 利用原料的合成
某些来源丰富的天然资源或生产中未被利用的副产物、边角料常 给有机合成化学家提出很有意义的研究课题，即如何利用它们作为原 料合成出更高价值的产品，目前这些工作被纳入资源化学的研究范 围．如α-pinene是我国松节油中的主要成分，如何利用以合成诸如芳 樟醇、龙脑之类的香料或先保留环丁环再进一步利用，这已经成为一 些合成课题组的研究课题。
以原料为出发点的合成设计，关键在于如何充分利用这一原料的结构特征和化 学反应特性。
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6．1．3 特定目标分子的合成
这是在有机合成设计时最经常遇到的课题，我们将在下面的内容中 就这个议题进行深入的讨论。另外，如我们仔细考察以上两类合成设计 时可以看到，三种出发点虽有不同，但最终还是要归结到一个特定的目 标分子，因此目标分子为出发点的合成设计原则在三类设计中都是需要 参照的。
2019/11/2
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角鲨烯
O HO
COOH OH 前 列 腺 素 E2
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第二步是以上述分析为基础，进而一步一步倒推出合成此目标化合 物的各种路线和可能的易得起始原料，这也就是所谓反合成 (retrosynthesis或antisynthesis)，此分析思路与真正的合成正好相 反．合成中间使用各种各样的反应来形成分子的骨架，改变分子骨架上 的官能团，从而最终获得目标分子；在反合成中则是利用一系列所谓的 “ 转 化 (transformation)” 来 推 导 出 一 系 列 中 间 体 和 合 适 的 起 始 原 料．转化用双线箭头表示( )线箭头表示的反应(→)．由相应的已知 或可靠的反应而进行转化所得的结构单元称之为“合成元(synthon)”， 由合成元再可以推导(用虚线表示)得相应的试剂或中间体，有时合成元 本身即是试剂或中间体．
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接受电子的（a）的合 成元；给电子的（d）合成 元；自由基（r）合成元； 双电子中性的（e）合成元； 下面的表中我们可以从一些 实例看出分拆的情况：
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联接和重排这两类转化通常在双线箭头上加注，这时的合成元通常即为 试剂，中间体，无需进一步推导，如下表的例子：
O
HO
COOCH3 FGI H
COOCH3 con
FGI
OCH3
O
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还需要指出的是， 除了最简单的目标以外， 都会有不止一条的反合 成路线分子愈复杂这种 可能的反合成路线就越 多，棉红铃虫性信息素 是一个16碳原子直链醇 的乙酸酯，结构并不算 复杂，但其反合成的可 能途径则很多。下面是 根据已报道成功合成的 路线，而画出的反成途 径合成图中仅表明碳骨 架的分拆和最后推出。
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6．2 合成设计的三部曲
考虑对一个特定目标分子的合成，第一步是对这个分子的结构特 征和已知的理化性质进行收集和考察，由此可以简化合成中的问题或 者避免不必要的弯路。诸如角鲨烯的合成，30个碳的三萜分子是一个 中心对称的化合物，就可以设计一条路线，从中间出发两边对称地同 时进行合成；而考虑前列腺素E2的合成时，由于已知分子中β -羟基酮 体系是很不稳定的，因此就可以安排在合成路线的最后几步时再形成 这一结构单元，使其避免经历较多的化学反应。
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吴毓林等在白三烯合成中发现下列双羟基化反应选择性较好，进而就 设计了利用此反应来合成蚊子产卵地的信息素
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黄耀曾等发现砷Ylide合成共轭的醛、酮、酰胺条件平和，产率好， 进而也设计合成了一些多烯型天然产物，如：
陆熙炎等]发现了一种有效合成双环[3.3.1]壬-9-酮体系的新方法， 而许多天然产物，如石杉碱(huperzine)等就含有这一类骨架，因此 可设计利用这一反应以合成这一类天然产物及其类似物．这一方法后 为美国化学家所采用并实践于huperzine A的合成中
A
O B
O C
O N
D
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有时目标分子中仅包含部分反合成元，如下列E，F，G即含有 Robinson造环的部分反合成元，它们通过若干转化就可以得到完整的 反合成元。
O
O
反合成分析的核E心问题是转化，反合F 成元和合成元则是G这一问题的两 个方面：前者是转化的必要结构单元，后者是转化将得到的结构单元。 转化同样有两大类型，即碳一碳键的转化和官能团的转化。目标分子 碳—碳骨架的转化包括分拆(disconnection)，联接(connection)和 重排(rearrangement)三种。
OHOBiblioteka COOCH3 FGI HCOOCH3 con
FGI
OCH3
O
较简单的目标分子经几步转化就可以得到合成的起始原料，但较复杂的
目标分子则就需要长得多的转化，如不算最复杂的维生素A的反合成，下
面是一个合成的途径，图中为简化起见，不写出合成元，而直接写出相应
于该合成元的中间体或试剂。
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但与松节油共同产生的松香[主要成分松香酸(abietic acid)]除一些 低级用途外，还未得到很好的利用，类似的情况还有松柏烯 (cembrene)等
青蒿的生长遍布全球，迄今所知除我国南方数省所产的植物含较多 青蒿素外，其他地区所产主要含青蒿酸，因而青蒿酸的利用也就成 为一些合成工作者，特别是我国科学家的研究课题。