WO 2009006861
11
Yield 94% ; melting point 115.74 ℃ ; start of crystallization 30min
US 20090111849
12
⑶ 其他改进
Ph Ts Cl
Ph Ru
N
OH O Cl N COOR (CH2)n Cl N COOR
15
参考文献
1 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45 (2007) 465—471 2 武玉清,张洪泉. 白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特的研究进展[J].国外医学(药学分 册),2003,30(5) : 284—287. 3 董琳.白三烯受体拮抗剂的作用机制及临床应用的研究进展[J].中华儿科杂 志,2005,43(4):266—268.
MeONa/DMF
e NaOH,THF/MeOH f NaOH/EtOH,PhMe
CN 14201113
9
甲基吗啉
Yield 83.3% Purity(HPLC) 98.7%
Yield 90% Purity(HPLC) 99.2% US 20090182148
10
⑵ 与孟鲁司特酸成盐化合物的选择
5
2a CeCl3/CH3MgCl,PhCH3/THF, ( 1 : 5 ) -5~5℃，搅拌1.5h Yield 89%
2b PhCH3/THF/DIEA ( 1 : 3 ) , MsCl -25℃,5h Yield 81% L为MS
6
3a ①-5℃，8.5h ② AcOEt/NaCl ③FCCIV冲洗 Yield 79% ee% 99.8%
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 48(2008) 708-715
8
⑴ 硫醇边链的选择
更正 OH R1 ，R2 均选甲基 L为甲磺酰基 a MsCl,Py b AcSH,DMSO/Et3N c MeMgCl,PhMe
COOR Br
d
THF
ee 97.23% Purity(HPLC) 96.8% US 20090270628
13
O
N
a
Cl

WO 2008072872
14



对光、热、氧都不稳定，因此合成条件相对较为苛 刻。合成路线相对单一，因此对于反应条件的改进 很关键。 从硫醇边链的设计，孟鲁斯特醇或者酯与硫醇边链 的链接，部分反应的催化剂三个方面改进。 发展更为优越的催化剂，以使反应更易于操作；设 计合适的衍生物或者配合物以使反应条件得到简化。
3b (C6H11)2NH Yield 98%
在此盐中加入1：1的甲苯和水混 合液，再加入醋酸，，搅拌，静 置分层后有机相用NaOH/乙醇过 滤，并用甲苯冲洗，再用乙腈冲 洗，吸滤得产品孟鲁司特钠。
7
条件优化
孟鲁司特钠制备过程中最易产生的副产物有以下三种：①对光不稳定,在光照条 件下双键会由顺式转变为反式。②对热不稳定，三级醇遇热很有可能会发生消 去反应得烯，可能是因为共轭产物稳定的缘故。③边链的硫易被空气中的氧氧 化为亚硫酰基。 有以上可知，在合成时要求的条件比较苛刻，加之路线单一，因此对于条件的 优化就成为合成过程中的关键。
3
路线一
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, pp. 283-288, 1995
4
路线二
WO 9518107
Ⅰ
Yield 43%
1a SOCl2,DIEA/CH2Cl2,0~5℃
1b NaCN,催化量NaI,PhCH3/DMF/IpAC,~70℃ 1c 1d ①MsCl/Et3N ②KSAc, NaOH/PhCH3， 回流17h Ⅰ在-5℃时，加入到THF/ 正丁烷/正己烷的混合液中 得二锂盐以备后用
16
谢谢！
17
指导老师：夏敏 高丽萍 报告人：马儒政 2010.01.22

背景介绍 合成路线


条件优化
总结 参考文献


2
哮喘是世界公 认的医学难题， 被世界卫生组 织列为疾病中 四大顽症之一。 右图为致病机 理。 孟鲁司特钠 能有效阻抑哮 喘前介质与受 体的结合，因 此可以有效治 疗哮喘。并且 还有抗炎功效。