已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同 的产品 免 临床上使用生理剂量的激素类产品 做 虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适 当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
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生物技术药物的临床前安全性评价
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7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。
有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质 8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
• 国外：
美国，生物技术产业化，在世界 上处于领先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重要的表达 或生产系统。
欧盟国家，生物技术工业紧跟美 国，处于蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
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生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
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生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构或 功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不同 的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性和 毒性作用。
生物/基因类药物安全性评价
李玉倩 郑州大学药学院临床药学系
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广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是指以 微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起始材料， 采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学 技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生 物活性制剂。
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4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗体 的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进行实 验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
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生物技术药物的临床前安全性评价
• 安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
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• 一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明确 选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
• 超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域，并使生物技术 药物成为制药产业中发展最快、技术含量最高的领域。
• 2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元，其中22个产品年 销售额超过10亿美元。
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2008年全球最畅销药物销售额排行榜
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
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生物技术药物的发展现状
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基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重组 活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、 嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性物
质 合成或半合成生化药物
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• 发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是整个经济增长平均 数的8~10倍左右。
• 多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
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疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验 动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
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•类 型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
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• 优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因或基因片断。可 大量生产
• 生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基因转入适当的宿 主细胞，进行表达，获得的表达产物就可以作为疫苗。
2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分均 应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
定
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品 临床上使用生理剂量的激素类产品 临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
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4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱导 的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不 相关(如部分抗肿瘤药物) 。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放大 自身免疫反应或过敏反应。
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4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用 的药品原则上应实施该实验。
不与人型自然上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使用 哺乳类细胞的实验。
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
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非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
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• 疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人体产生主动免疫的 制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素以及感染原引起的抗 原性物质的损伤。 疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗疾病，而是用于 预防疾病。