•血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）是一个86kD的酶二聚体，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反应形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，这一反应对细胞能量产生和代谢至关重要。

•CK包含3个亚型，分别为CK-MM（主要存在于骨骼肌）、CK-MB （存在于心肌）和CK-BB（存在于脑组织）。

•血清CK检测值是这3个亚型的总水平。

•血清CK水平升高是一种常见的临床现象，通过对CK3种亚型进行分解检测，可以大致确定导致血清CK升高的原因。

•在实际的临床工作中，心肌损害引起的血清CK-MB水平升高最为常见，其次是大面积卒中引起的血清CK-BB水平升高，而神经肌病相关的血清CK-MM水平升高相对少见。

•轻微症状/无症状高CK血症（paucisymptomatic or asymptomatic hyperCKemia）是指无特异症状和体征的血清CK水平升高。

•神经科医生经常会被要求对此进行鉴别诊断，多数情况下这是一项高难度的具有挑战性的工作。

•2010年欧洲神经病学会联盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）发布了“轻微症状/无症状高CK血症诊断方法”的操作指南，这是迄今为止唯一的相关实用性指南。

•在排除非肌病性的高CK血症后，轻微症状的高CK血症的定义为高CK血症，缺少任何客观的肌肉疾病体征（如肌无力、肌萎缩、肌肥大或肌强直），但存在非特异的、模糊的神经肌肉症状（如肌痛、过度疲劳、运动不耐受、痉挛和僵硬）。

•无症状的高CK血症系指无任何神经肌肉症状或体征的高CK血症。

•轻微症状/无症状高CK血症患者是一个异质性的群体，包含正常个体、亚临床肌病患者和特发性高CK血症患者。

•特发性高CK血症最早由ROWLAND等提出，定义为持续性高CK血症，但采用当前的实验室检查方法无法发现临床、神经生理或组织病理的神经肌肉疾病的证据。

•此后，有研究者对诊断标准进行修订，增加了包括甲状腺功能正常、无神经肌病家族史、无升高CK药物使用史、无肌内注射史，且排除抗肌萎缩蛋白病携带者。

•有研究证据表明，特发性高CK血症至少部分是家族性的，呈现常染色体显性遗传样分布。

一项大样本的研究提示，特发性高CK血症发生率约为0.71%。

1 中枢或周围神经系统病变的高CK血症•血清CK值升高可以出现在无原发肌肉疾病的个体。

当中枢或周围神经系统病变时，肌肉可被继发性累及。

•例如，在肌萎缩侧索硬化、遗传性脊肌萎缩症III/IV型、脊髓灰质炎后综合征、球脊肌萎缩以及一些周围神经病中可以出现高CK血症。

•鉴于有临床病史及相应的体征，因此易于诊断。

2 无原发性神经肌肉疾病的高CK血症•血清CK值升高可以出现在无原发性神经肌肉疾病的患者中（表2）。

•指南推荐了一个针对轻微症状/无症状高CK血症患者在无法对其高CK血症作出医学解释时进行诊断的流程，旨在筛选出需要接受肌肉活检的患者（图1）。

•肌肉活检的诊断效率•病因明确的肌病患者仅表现为孤立的高CK血症的情况极少。

•表3列出了已发表的文献所记载的表现为孤立的轻微症状/无症状高CK血症的肌源性疾病。

•指南对筛选出的回顾性研究进行了轻微症状/无症状高CK血症患者病因的分析。

这些研究排除了非神经肌肉疾病以及有神经肌肉疾病家族史的高CK血症患者。

•肌肉活检的诊断效率•指南认为，回顾性研究的证据级别虽不如前瞻性研究，但可能代表了真实世界的实际情况。

•这些研究的结果显示，8%-63%的患者可以通过肌肉活检明确诊断或提出可能的诊断；•肌肉活检所有检测结果均为阴性的占8%-55%；•肌肉活检发现非特异性肌病样改变但不能据此作出明确诊断的占16%-83%。

•指南认为，各项研究最终确诊数据的差异可能源于患者年龄、血清CK 值升高水平和肌肉活检检测指标的差异。

•因此，指南对其中3项较大规模的研究的数据进行合并分析，以缩小确诊患者的比例范围。

这些研究的入组患者人数均超过100例，且开展了全面的检测，除肌肉常规组织学和组织化学检测以外，还包括免疫组织化学、呼吸链和糖酵解酶检测。

•在这3项研究纳入的共323例患者中，确诊92例（28%），显示异常的非特异性肌病活检结果的有138例（43%），肌肉活检结果正常的有93例（29%）。

•对所有这些研究中确诊的121例患者的具体肌病种类进行分析，结果发现最常见的是代谢性肌病（42%）和亚临床肌营养不良（21%）。

•推测前者可能是因为肌病本身无症状或仅有轻微症状，后者则可能是因为大多数患者的确诊年龄是在20岁之前，而此时处于尚未出现典型临床表现的前期阶段。

•指南认为，尽管只有极少部分的经确诊的肌病有特异性的治疗方法，但是准确地诊断出尚缺乏治疗方法的肌病后，仍可以通过开展预后讨论、潜在并发症（可以被治疗的并发症，如心肌病和呼吸肌累及等）的预防和治疗以及遗传咨询等使患者及其家庭获益。

•第一，血清CK值的升高水平。

FERNANDEZ等发现，血清CK值超过ULN的10倍，可以显著提高肌肉活检获得确诊线索的可能性。

•PRELLE等认为，血清CK值超过ULN的5倍且年龄小于24岁，肌肉活检确诊的可能性增加。

•FILOSTO等则认为，血清CK值应超过ULN的7倍。

同时，统计学分析结果显示，血清CK值正常与肌肉活检正常显著相关。

•据此，指南认为血清CK值超过正常值3倍时应进行肌肉活检。

2013年挪威的一项研究为这一推荐值提供了证据。

•该研究对120例高CK血症患者进行了随访，发现97%的血清CK值低于正常值3倍的个体的随访结果正常，而≥血清CK正常值3倍的4例患者在随访期间被陆续发现了引起血清CK值升高的原因，包括肌病1例、酗酒2例以及感觉运动神经病1例，由此认为采用≥血清CK正常值3倍作为针对性肌肉活检的启动点并不会降低敏感度。

•除了一些罕见的病症如强直性肌营养不良以外，肌电图通常不能提供除运动单位生理学以外的诊断信息。

•PRELLE等对100例患者同时进行肌电图检查和肌肉活检，结果显示肌电图检查的敏感度为73%，而异常的肌电图检查结果增加了肌肉活检检出异常的概率；肌电图检查的特异度仅为53%，肌电图检查结果异常的患者可获得正常的肌肉活检结果。

•这项研究的数据提供的异常肌电图的阳性预测值为51%（异常肌电图对轻微症状/无症状高CK血症患者出现异常肌肉活检结果的预测可能性），正常肌电图的阴性预测值为74%（正常肌电图提示正常肌肉活检结果的预测可能性）。

•另一项仅包含19例患者的小样本研究则给出了较为乐观的结果，肌电图的敏感度和特异度分别为92%和100%，异常肌电图的阳性预测值为100%，正常肌电图的阴性预测值为80%。

•尽管后一项研究因为样本量过小而缺乏说服力，但值得注意的是，这2项研究均提示正常肌电图有很高的阴性预测值（74%-80%）。

指南认为，有限的证据表明在正常肌电图的情况下，肌肉活检的诊断价值较小。

•FERNANDEZ等发现年龄小于15岁的患者更有可能通过肌肉活检获得确诊，其他可提高确诊率的潜在因素包括女性和轻微症状（但均无统计学意义）。

•FILOSTO等的研究表明，在轻微症状的高CK血症患者中，孤立的静息肌痛无诊断价值，但运动诱发的肌痛可能具有一定的提示意义。

•2013年挪威的一项研究随访了120例高CK血症患者和130例正常对照者，其中71%的高CK血症患者和54%的正常对照者存在非特异性的肌病症状（肌痛、肌僵直或痉挛），比较的结果显示存在非特异性肌病症状不能增加临床肌病的检出率。

•总体预后•D’ADDA等对55例未能确诊的轻微症状/无症状高CK血症患者进行了7.47年的随访，发现除1例进展为肢带型肌营养不良以外，其余54例均保持轻微症状/无症状状态，另有5例明确了导致高CK血症的病因。

•PRELLE等的研究中，55例未能确诊的无症状高CK血症患者接受了6年的随访，大多数（78%）患者仍长期表现为低水平的高CK血症，仅少数（22%）患者的血清CK值恢复正常；1例被确诊为肢带型肌营养不良，1例被确诊为抗肌萎缩蛋白携带者。

总体预后•另一项更早期的长期随访研究对23例特发性高CK血症患者进行了平均7.2年的随访，除1例发展为轴索性神经病以外，其余患者均未出现神经系统异常。

该组患者在随后的6年随访中，有2例又被确认为小窝蛋白3基因突变者。

•结合上述研究结果，指南认为此类患者的远期预后良好。

•恶性高热除了可以发生于中央轴空病以外，也可以孤立存在，而部分恶性高热患者可以伴有高CK血症。

•这里需要解决的问题是，无症状的高CK血症患者在其他检查均为阴性的情况下，罹患恶性高热的可能性有多大。

目前有关这方面的研究还很少。

•WEGLINSKI等报道，49%（24/49）的无症状高CK血症患者的体外收缩实验（in vitro contracture test）结果呈阳性，其中大多数在使用全身麻醉剂时未出现并发症。

•MALANDRINI等则在37例无症状高CK血症患者中发现1例疑似以及1例可能的恶性高热患者。

•当前的现实是，很少有机构能够开展恶性高热的确诊性检查（包括体外收缩实验、突变基因检测和微渗析技术等），并且检测的敏感度和特异度均不确定，检测方法在不同国家与机构之间也存在巨大差异。

•指南认为，较为实际的做法是认可所有原因不明的无症状高CK血症患者均存在发生恶性高热的可能，应遵循恰当的麻醉指南，同时对其家庭成员进行相关评估及给出建议。

（1）高CK血症的定义为血清CK值高于ULN的1.5倍；（2）对照表2，逐一排除可以导致血清CK值升高的非神经肌肉疾病和非肌病性疾病；（3）询问所有神经肌肉疾病、高CK血症或恶性高热相关家族史；（4）间隔1个月复查血清CK值（检测前7d避免剧烈运动），以证实高CK血症持续存在，并排除正常运动导致的血清CK值升高；（5）如果复查结果证实为高CK血症，则进行神经传导和肌电图检查；（6）存在以下情况时可以考虑对高CK血症患者进行肌肉活检，包括肌电图异常提示肌源性改变、血清CK值高于正常值3倍、年龄小于25岁、同时存在运动诱发的肌痛或运动不耐受、血清CK值不到正常值3倍的女性高CK血症（携带Duchenne/Becker型肌营养不良突变基因的可能）（肌肉活检之前应先进行血淋巴细胞的DNA分析，而目前多重探针扩增分析可以识别70%的携带者且识别率逐渐提高，同时引入遗传咨询服务）；（7）血清CK值不到正常值3倍的男性高CK血症患者如果担心罹患神经肌肉疾病，也可选择进行肌肉活检，或在神经科接受随访；（8）肌肉活检检测指标包括组织学和组织化学检测[苏木精-伊红染色、改良Gomori染色、油红O染色、过碘酸-希夫染色、三磷酸腺苷酶（pH 9.4、4.2和4.6）、琥珀酸脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶、细胞色素C氧化镁、肌磷酸化酶、酸性磷酸酶]以及免疫组织化学检测（抗肌萎缩蛋白，α、β、γ、δ肌聚多糖，dysferlin，小窝蛋白3，主要组织相容性复合物1，α-肌营养不良蛋白聚糖），然后根据初步检测结果可以进一步开展蛋白质印迹法检测、酶学检测、线粒体DNA检测以及核DNA 检测，因此需要保留冰冻切片以及血液标本以备后续检测。