70%
60% 50% 40% 30% 20% 10% (n=23) (n=27) (n=23) (n=15) (n=30)
0%
Placebo
Pramipexole 0.26mg
Pramipexole 0.7mg
Pramipexole 3.5mg
Fluoxetine 20mg
Corrigan MH et al. Depression and Anxiety 2000, 11: 58-65
-抑郁在帕金森病患者中较常见
-年纪轻，疾病严重，病程长的PD患者更易伴发抑
郁
L.Yap,et al. Movement Disorders.2006(suppl13):s103
PD伴发抑郁：神经递质改变
• 与抑郁关系最密切的神经递质是5-HT（5–羟色 胺）物质，它产生于脑干中缝核。 • 有抑郁PD病人的CSF中，5–HT代谢产物5–羟吲 哚乙酸（5–HIAA）减低，多巴胺代谢产物高香 草酸（HVA）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物 3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（MHPG）减少； • 病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面 及尾状核（DA，5–HT向新皮层投射经路）代谢 下降，PD合并抑郁主要是内源性的。
Wright CE et al. Clin Pharmacol 1997;37: 520-525

普拉克索对MDD？？的效果
双盲，多中心，随机研究(n=174)
Responder* 80% *Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment: 8 weeks
晚期PD中L-DOPA 对于情绪和焦虑的影响
抑郁
Maricle et al., Neurology, 1995
抑郁症状对PD病人的影响
• 抑郁对生活质量的影响：
– 与健康相关的生活质量，是指病人对疾病 造成的影响的自我评估，对生活中自认为 重要部分的满意程度，更注重反映患者自 身的观点。
– 有学者研究发现：影响帕金森病人生活质 量最大的因素为日常生活能力 （UPDRRS Ⅱ）及抑郁的程度。
Lehr, Psychopharmacology 2002; 163: 495-500
普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性
• 普拉克索(0.3和1.0 mg/kg s.c.) 在大鼠强迫游泳试 验中表现出抗抑郁样作用。
• SSRIs类药物，如 舍曲林、西酞普兰、氟西汀在 强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索 的抗抑郁样作用。 • 在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的 联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。
Maximum pleasure
*SHAPS-D: Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale
Reichmann H. et al. CNS Drugs 2003; 17:965-973
一项治疗顽固双向抑郁的研究证据
80 70 67
p<0.05
Ham-D responder* (%)
-15
* *
Washout
Corrigan MH et al., Depression and Anxiety 2000, 11: 58-65
普拉克索对PD病人伴发抑郁症状的疗效
Prospective observational cohort study (n=657)
400 350 300 250 200 150 100 病例数
普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性
• 普拉克索 0.02-0.6 mg/kg p.o在固定间隔调节鼠操 作性行为的表现反映普拉克索的anti-anhedonic 和抗抑郁作用。
– 普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为， 而在高应答组同样的剂量则不会引起改变。？？
– 在12小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈 剂量相关性(0.6 – 40 mg/kg p.o.)
Prospective observational cohort study (n=135)
SHAPS-D* Score
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Total anhedonia
p<0.0001 6.52 2.98
baseline after 9 weeks pramipexole mean dose 1.05mg/d
PD的神经精神特性
• 情绪障碍
– 快感缺乏，冷漠 – 焦虑 – 抑郁
• 认知障碍
– 执行障碍 – 痴呆 – 精神症状
• 综合动作障碍
– 多巴调节失调综合征(hedonistic homeostatic dysregulation) – punding
自主功能常见的症状 (%)
症状 出汗 灼热感 面部潮红 口干 呼吸困难 吞咽困难 便秘 四肢冰冷 流涎 尿急 频度 64 56 44 44 40 40 40 40 36 35 Off 59 50 59 70 90 80 90 54 72 82 独立于运动状态 22 14 27 25 – 10 10 46 17 –
帕金森病伴发抑郁的诊治
PD抑郁症状的特点
• 帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等 程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好； 少数病人有自杀倾向及行为； 抑郁症状与PD运动症状不相平行，也有学者持 不同观点； 帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心 境呈周期样改变；？？ 不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦 虑治疗；
Lemke & Reiff 2001
PD抑郁症状发生率
• 抑郁症状在帕金森病中的发生率
– 大约40%帕金森病在病程中有抑郁
– 5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出 现前或运动症状出现的一年之内；
• 帕金森病抑郁患病率47%，发病率1.9% • 38%病人合并焦虑。
PD患者伴发抑郁症状
门诊帕金森病患者伴发抑郁比例高达47-57%
痴呆
幻觉
帕金森病长期跟踪研究
悉尼多中心研究 (Hely et al, 2005)
- 一项溴隐亭与低剂量L-Dopa对比的研究中，经过15-18年， 剩余52个患者 - 多见的左旋多巴抵抗症状有： * 认知功能下降 * 痴呆 * 幻觉 * 抑郁 * 跌倒 * 窒息 * 体位性低血压 * 尿失禁 ( 40%是家庭护理) 84 % 48 % 50 % 50 % 81 % 50 % 35 % 41 %
帕金森病的非运动症状
——抑郁的治疗
陈生弟
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科
帕金森病的非运动症状
帕金森病非运动症状
只是在最近的10年神经科医生 才开始 关注临床非运动症状
帕金森病非运动症状
帕金森病
其他非运动症状
精神症状
自主症状
嗅觉损害
体位性低血压
睡眠障碍
体温异常
疼痛综合征
泌尿症状
肠道症状
抑郁 惊恐发作
动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性
• 普拉克索抑制成年大鼠的超声发音？？
– ED 50 = 0.09 mg/kg s.c. – Nota Bene: 这项测试不依赖运动行为 – 在这项测试中，只有D2受体被激活 – D2 拮抗剂、部分激动剂或者D1 受体激动剂没有显示出 作用
Bartoszyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663
Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462
普拉克索在慢性轻度压力模型的快速起效
与基线相比，使用 普拉克索治疗一周 后，应激动物的蔗 糖摄取增加；治疗 二周后，在治疗与 未治疗动物中存在 明显差异。
Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462
PD的自主功能紊乱
• 自主功能紊乱 – 直立性低血压 – 泌尿和性功能障碍
– 便秘
• PD的感官症状------未知的运动症状 – 与“关”期症状波动有关 （“关”期肌张力障碍相关疼痛） – 在“关”期觉察到的一种多巴胺缺乏引起 的疼痛
早期帕金森病 - 神经系统症状
• 抑郁
• 睡眠障碍 • 痴呆
PD 抑郁的治疗
•
剂末抑郁 - 左旋多巴 - 多巴胺受体激动剂
•
独立波动 ？？ 抑郁 - 多巴胺能药物 - 三环类药物 - 吗氯贝胺 - 米氮平
- SSRI
- 瑞波西汀
普拉克索对PD伴发抑郁的疗效
动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性
• 适合剂量普拉克索在齿类动物显示
– 抗抑郁 – 抗焦虑 – anti – anhedonic 特性
“关期“非运动并发症
帕金森病病程
无抑郁
ON
抑郁
OFF
左旋多巴 血浆水平
Time of day 左旋多巴 摄取 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24
多巴胺能终端密度
Modified from Scholz and Oertel, 1992; Deuschl, 2002: Oertel and Fahn, 2003
– 在疾病晚期阶段
> 50%
30 - 50% > 10 % > 20%
• 精神异常
– 药物导致 – (DLB ?)
帕金森病和抑郁
流行病学比例 (4 - 70%)
•常见的
– 烦躁
•罕见的
– 负罪感
– 惩罚感 – 失败感 – 妄想 – Suizidal action？
– 易激惹
– 悲伤 – 悲观 – Suizidal thoughts？