医学前沿丨脑胶质瘤分子诊疗最新进展
脑胶质瘤（Glioma）是一类起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%。
恶性胶质瘤的发病率约为5~8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，位居第三位。
传统上主要根据组织形态和肿瘤生长方式对脑胶质瘤进行分级，胶质瘤可分为WHO I~IV级，其中I级为局限性胶质瘤，主要发生在儿童中；II、III、IV级为弥漫性胶质瘤，WHO II级的弥漫性星形细胞瘤（Astrocytoma）和少突胶质细胞瘤（Oligodendroglioma）肿瘤生长较慢，但多数最终还是会发展到恶性程度更高的高级胶质瘤；WHO III级的胶质瘤主要为间变性肿瘤（Anaplastic tumors）；原发和继发性多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）属于恶性程度最高的WHO IV级的胶质瘤，占所有胶质瘤的一半以上。
GBM的患者即使采用了最为积极的治疗手段，中位生存期仍然只有15个月。
研究报道，WHO II级和III级胶质瘤发展为继发性GBM的平均时间分别为5年和2年。
目前对于胶质瘤的治疗推荐采用手术和/或放疗和/或化疗的综合治疗方式。
手术推荐最大程度安全切除肿瘤，特别对于高级别胶质瘤，
最大程度安全切除可降低复发风险；放疗推荐分次外照射；而化疗推荐替莫唑胺（TMZ）化疗。
替莫唑胺属于口服烷化剂，其优点为易通过血脑屏障进入肿瘤部位，在细胞内转化为高效烷化剂后，可使基因组DNA中鸟嘌呤烷基化而损伤DNA，从而使肿瘤细胞死亡。
同时替莫唑胺代谢物通过肾脏排泄，患者耐受相对良好。
此外，胶质瘤患者特别是老年患者在化疗前建议检测MGMT启动子的甲基化状态，对于年龄＞70岁的老年患者，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或单纯化疗可延长生存期，但MGMT启动子非甲基化的患者可能不能从替莫唑胺化疗中获益，因此不建议进行辅助化疗。
肿瘤相关信号通路
研究发现了脑胶质瘤多个高频突变基因，位于多个细胞信号转导相关通路上。
其中，癌症基因组图谱计划（TCGA）对大样本量GBM 的全外显子测序发现，GBM的高频突变基因主要位于RTK/RAS/PIK、TP53以及细胞周期相关通路，参与肿瘤的发生。
在RTK/RAS/PIK信号通路中，总共约有67.3%的突变发生于受体酪氨酸激酶（RTK）基因上，EGFR（57.3%）、PDGFRA（13.1%）、FGFR2/3（3.2%）和MET（1.6%）为主要的突变基因，其中约一半的FGFR2/3同时又伴随着EGFR突变。
目前靶向RTK/RAS/PIK信号通路的抑制剂是脑胶质瘤靶向药物开发的热点，其中，已有多个靶向EGFR vIII和PDGFRA的药物进入了临床试验。
同时，TP53信号通路基因在约85.3%的肿瘤中发生了异常，其中突变比例最高的为CDKN2A/2B缺失（61%）和TP53突变/突变（28%）。
此外，IDH1/2突变更容易与TP53突变同时出现，且在RTKs非突变肿瘤中富集。
分子分型
对胶质瘤的多种分子标志物的研究发现，IDH1/2突变和1p/19q 联合杂合性缺失是比较重要的两种预后分型的分子标志物，其能较好地鉴别如混合型胶质瘤等组织学无法区分的肿瘤；同时，与组织形态学分型结合，分子分型能更好地反映不同肿瘤分型之间的预后情况。
IDH1/2突变和1p/19q联合杂合性缺失与传统的少突胶质细胞瘤重合度较高，而星形细胞瘤出现1p/19q缺失的比例较低，据此可鉴别肿瘤倾向于少突还是星形；IDH1/2突变、MGMT甲基化能鉴别原发和继发性GBM，其中原发性GBM更多地出现了MGMT甲基化，而继发性GBM往往是IDH1/2突变型。
同时，IDH1/2突变、1p/19q联
合性杂合性缺失和MGMT甲基化往往是预后良好的标志，TERT是预后较差的标志，分子标志物的检测也可较好地进行肿瘤预后评估。
此外，H3-K27M突变则是弥漫中线胶质瘤的标志物；ATRX、CIC、FUBP1、TP53、等分子标志物也在胶质瘤的分型中扮演者重要角色。
因此，2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类系统采用了组织学方法加分子标志物对胶质瘤进行分类，以便更好地进行胶质瘤的诊断和鉴别诊断、预后评估和临床治疗。
另外，有研究从基因表达水平对GBM进行分子分型，发现PDGFRA、EGFR、IDH1和NF1的表达可将GBM分为经典型（classic）、间质型（mesenchymal）、神经元型（neural）和原神经细胞型（proneural）四种类型。
莲和医疗产品介绍
结合目前脑胶质瘤最新的临床诊疗指南和最新的临床研究，莲和医疗精选出脑胶质瘤主要的分子标志物，从染色体缺失、基因突变和表观遗传学水平上对肿瘤进行精确检测，能帮助临床医生进行精确的肿瘤分子分型及评估预后，并从化疗用药和靶向用药的角度给临床治疗提供更多参考信息。
脑胶质瘤分子检测的临床意义
•分子分型：
分子标志物检测可结合组织学水平的检测，对脑胶质瘤进行分子分型；同时，可帮助对组织学水平模糊的肿瘤类型进行鉴别诊断。
•预后评估：
世界卫生组织（WHO）2016年版的中枢神经系统肿瘤分类采用了组织学方法加分子标志物对胶质瘤进行分类，可更好地进行胶质瘤的预后评估，其中IDH1/2突变、1p/19q联合性杂合性缺失和TERT 可联合对WHO II级、WHO III级胶质瘤和胶质母细胞瘤进行预后评估。
•用药指导：
MGMT甲基化是评估患者对替莫唑胺等烷化剂化疗敏感性的重要的分子标志物。
高级别胶质瘤中MGMT甲基化的患者对替莫唑胺化疗敏感，而非甲基化的患者往往难以从替莫唑胺化疗中获益。
BRAF V600E突变常见于毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级）和多形性黄色瘤性星形细胞瘤（WHO II级）等低级别胶质瘤中，也见于小部分胶质母细胞瘤中，其携带者使用威罗非尼的疗效较好。
同时，最新的NCCN指南推荐进行分子标志物检测，以便有更多机会入组靶向用药等临床试验。
- 参考文献
[1].Louis DN, Perry A, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131(6):803-20.
[2].Brennan CW, Verhaak RG, et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155(2):462-77.
[3].Cancer Genome Atlas Research Network, Brat DJ, Verhaak RG, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med. 2015;372(26):2481-98.
[4].Ceccarelli M, Barthel FP, et al. Molecular Profiling Reveals Biologically Discrete Subsets and Pathways of Progression in Diffuse Glioma. Cell. 2016;164(3):550-63.
[5].Verhaak RG, Hoadley KA, et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell. 2010;17(1):98-110.
[6].NCCN Guidelines for Central Nervous System Cancers. Version 1.2018.
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