腺苷受体拮抗剂药效团模建
大纲

研究背景简介
腺苷受体拮抗剂的研究现状 计算机辅助药物设计的概述

研究内容及目标
四型腺苷受体拮抗剂的选择性药效团模型 A1受体跨膜段的三维结构模建 A1、A2A、A3受体与拮抗剂的分子对接研究 结论及创新点

工作展望
腺苷受体
腺苷受体拮抗剂
药效团模型构建的流程
Cl O N S O Cl N N N
NH 2 N N N O
H 2N
O NH 2 N N O
74 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 5297(h)/0.59(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
75 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 576(h)/0.13(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
26 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 2160(h)/0.22(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
73 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 4197(h)/0.43(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382 OH NH 2 N N N N N N O HO O N
Collect Candidate compounds
Structure drawing
conformation generation
Set parameters
Hypothesis generation
Validation And selectivity evaluation
Hypothesis Refinement
药效团－指化合物产ຫໍສະໝຸດ 特定药物活性所必 需的原子、基团或片断，以及它们在空间 的排列方式。
CATALYST软件－HipHop模块
训练集：本型拮抗剂（构建模型） 测试集： 本型拮抗剂（有效性检验） 其他亚型拮抗剂（选择性检验） 提取训练集化合物的共同功能团特征
Fit值打分
2 D Fit = ∑ W 1 − ∑ T
打分 2.98 2.84 2.92 3.78 3.78 4.00 4.00 2.77 3.33 3.40 左图：A1拮抗剂；蓝色－化合物13，黄色－化合物71 右图：A3拮抗剂；红色－化合物82，黄色－化合物67 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
83 40 41
A2B
42 77 78
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(2)
A2A模型与非黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 13
A1 70
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋＋－－＋＋ －＋＋－＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋＋ ＋＋＋－＋－
71 47
A2B
101 67 79
A3 80
81 82
A2A非黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RPLL RPHL RRPL 成员 A2A*-1, 4~7 A2A*-2,3 A2A*-8~10
A2A药效团模型—训练集
O O N O N N N Br OH 22 BS-DMPX Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 1200(r)/8.2(r)/>10000(h)/>10000(h) Curr. Opin. Invest. Drugs, 2001, 2: 668-673 H 2N N N N NH 2 N N N O O O N O N N 72 MSX-2 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 900(r)/8(r)/>10000(h)/>10000(h) J. Med. Chem., 2000, 43: 440-448 NH 2 N N N O O N N N N O
“＋”：匹配，“－”：缺失
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(1)
A2A模型与黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 3
A1 69
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋
打分 3.99 3.97 4.00 4.84 4.53 4.94 4.85 4.94 左图：A1拮抗剂；红色－化合物3，绿色－化合物69 右图：A2B拮抗剂；红色－化合物42，绿色－化合物41 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
A2A模型与A2A拮抗剂吻合情况 化合物 20 21 88 药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ 打分 5.89 5.56 5.98 R=芳香环（橙色）； H＝疏水基团（亮兰色）； Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）。 红色－化合物22，蓝色－化合物72
N N N 76 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 432(h)/0.19(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
A2A黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RRHZLL RRZZLL RZZLLL 成员 A2A-1, 2 A2A-3~9 A2A-10
W = weight of hypothesis features D = displacement of the feature from the centre of the location constraint T = radius of the location constraint sphere for the feature (tolerance)