结构与命名
• 1-[(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代 丙基）]-L-脯氨酸
结构特点
• 二肽 • 两个手性碳(S，S)
发现—替普罗肽
• 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 –分离纯化出九肽替普罗肽
(Teprotide，SQ 20881 ) –谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 –可抑制ACE –替普罗肽口服无效
–作用很弱 –有较好的选择性
Cl
N O- Na+
N NO2 O
Cl N
N Cl
O- Na+ O
发现—结构改造
• 找到可以口服，高活性的药物 • Losartan
Cl
N O- Na+
N NO2 O
Cl N
N
OH NN N NH
新药设计
• 先导化合物的发现 • 先导化合物的优化
Cl N
O- Na+ N
HO H
O
HS
N
O
Cl N
N
OH NN N NH
15-20倍
巯基的作用
• 推断 –该酶有Zn2+ –用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧
基 • 巯基烷酰基脯氨酸 –对ACE的抑制活性又增大1000倍
发现—卡托普利
• D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸 （Captopril） –活性超过替普罗肽
Captopril与ACE的作用
药物的作用
• 第一个口服的ACE抑制剂 • 舒张外周血管 • 降低醛固酮分泌 –影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用
Lead optimization
• Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.
基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-
咪唑-5-甲醇
Cl
Nቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2
5 OH
1N
NN
N NH 1
4
5 1' 2'
1
发现—沙拉新
• 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗 剂
• 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用
发现
• 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 • 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体
作用
• 第一个上市的AngⅡ拮抗剂 –疗效与常用的ACE抑制剂相似 • 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、 抗心衰、利尿作用
构效关系
评价
• 直接阻断AngⅡ分子与相应受体的 结合达到抗高血压作用
–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分 子数量不同
主要学习内容
• 重点药物 –卡托普利 –氯沙坦 • ACE抑制剂 • AngⅡ拮抗剂
NO2 O
Cl N
N
OH NN N NH
Lead discovery
• Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.
不良反应
• 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧 失及蛋白尿
• 与结构中的巯基有关
构效关系
ACE对血压的调节作用
二、血管紧张素II受体拮抗剂
• 直接作用于AngⅡ
氯沙坦
• 洛沙坦 • Losartan
Cl N
N
OH NN N NH
结构与命名
• 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-
血管紧张素II
• 最强的升压活性物质 –升压效力比NA 强40～50倍 –0.1 ppm 仍有收缩血管作用
ACE即缓激肽酶
• 缓激肽扩张血管、利尿、降低血 压
–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜 表面
–血液中内源性Ang I和缓激肽均可被 其转化
ACE对血压的调节作用
卡托普利
• 巯甲丙脯酸 • 开博通
血管紧张素转化酶抑制剂
• 根据ACE活性部位的化学结构设 计出的ACE 抑制剂
–可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 • 合理药物设计的范例
血管紧张素转化酶（ACE）
• 关键酶 –体内调节血压的肾素-血管紧张素系
统
血管紧张素II
• 导致血压上升 –强烈的收缩外周小动脉的作用 –促进醛固酮的合成和分泌 ·重吸收Na+和水 ·增加了血容量
羧肽酶抑制剂研究
• 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 合成双电荷酶抑制剂
琥珀酰脯氨酸
• 得琥珀酰脯氨酸 • –对ACE有特异性抑制作用，但作用
很弱
二肽结构
• 合成系列衍生物，研究构效关系 • 具有高抑制活性都是
–模拟C末端的二肽结构 • D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了
第四节 血管紧张素转化酶抑制 剂及血管紧张素II受体拮抗剂
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists
主要学习内容
• 一、ACE 抑制剂 –卡托普利 • 二、AngⅡ拮抗剂 –氯沙坦