细胞信号转导及与相关疾病综——广医大李雪银孔颖诗郭欣仪张淑珍谭丞茵小组摘要：由于细胞的信号转导功能就是机体生理功能调节的细胞和分子机制，所以信号转导通路及信号分子、信号分子间的以及信号通路间的相互作用的改变，是许多人类疾病的分子基础，这已在癌症、动脉硬化、心肌肥大、炎症疾病以及神经退行性疾病等发展的病理机制研究中取得了显著进展。

关键词:信号转导，受体，配体，介导等一、信号传导的概念：是指生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内转换和传导，并产生生物效应的过程。

信号转导的核心在于通过特定信号通路进行生物信息的细胞内转换与传递过程并涉及对相关蛋白质基因表达过程的调控。

二、信号转导的生理意义：1）其本质上就是细胞核分子水平的功能调节，是机体生命活动中的生理功能调节的基础。

2）信号转导中的信号指的是生物学信号，可以是物理信号，如电、声光等，更多的是以化学物质为载荷物体的化学信号，如激素、神经递质等。

3）信号转导的结果即生物效应是各式各样的，可为对靶细胞功能的硬性，或为对靶细胞代谢、分化和生长发育的影响，甚至是对靶细胞形态结构和生存状态等方面的影响。

三、与信号转导作用有关物质的概念与性质1）受体：是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质，分布于细胞膜中的受体称为膜受体，位于细胞质内和核内的受体则称之为胞质受体和核受体①离子通道型受体：是一种同时具有受体和离子通道功能的蛋白质分子，属于化学门控通道，他们接受的化学信号绝大多数是神经递质，激活后可引起离子的跨膜流动。

②G蛋白耦联受体：是指激活后作用于之耦联的G蛋白，然后一发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。

③酶联型受体：是指自身就具有酶的活性或能与酶结合的膜受体。

④招募型受体：也是单个跨膜受体，受体分子的胞内域没有任何酶的活性，故不能进行生物信号的放大。

⑤核受体：实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子，包括类固醇激素，维生素D3受体，甲状腺激素受体和维甲酸受体等。

2）配体：凡能与受体发生特异性结合的活性物质称之为配体3）G蛋白耦联受体：是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。

4）G蛋白：是鸟苷酸结合蛋白的简称，是G蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键蛋白。

5）G蛋白效应器：是指G蛋白直接作用的靶标，包括效应器酶、膜离子通道以及膜转运蛋白等。

6）第二信使：是指激素、神经递质、细胞因子等细胞外信号分子（第一信使）作用于膜受体后产生的细胞内信号分子。

7）蛋白激酶：是一类将ATP分子上的磷酸基因转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化的酶类。

8）酶联型受体：是指其自身就具有酶的活性或能与酶结合的膜受体。

这类受体的结构特点：每个受体分子只有一个跨膜区段，其胞外结构域含有可结合配体的部位，而胞内结构域则具有酶的活性或含能与酶结合的位点。

9）招募型受体：也是单个跨膜受体，受体分子的胞内没有任何的活性，故不能进行生物信号的放大。

10）核受体：由于胞质受体在于配体结合后，一般也要转入核内发挥作用，因而常把细胞内的受体统称为核受体。

核受体实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子。

四、离子通道型受体介导的信号转导1)离子通道型受体本身就是离子通道当配体（激动剂）与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对特定离子的通透性增加，从而引起细胞电位改变，表现出路径简单和速度快的特点。

常见的非选择性的阳离子通道受体有烟碱（N）型乙酰胆碱受体（nAChR）、谷氨酸促离子型受体（ACh）等。

2）离子通道型受体介导的信号转导还包括电压门控通道和机械门控通道。

尽管电压门控通道和机械门控通道不称受体，但它们也能将接受的物理信号转换成细胞膜电位改变，具有与化学门控通道类似的信号功能，故也可归入离子通道型受体介导的信号转导中。

与离子通道型受体不同的只是接受的是电信号和机械信号，但它们也通过离子通道的活动和跨膜离子电流将信号转导到细胞内。

五、G蛋白耦联受体介导的信号转导配体—受体—G蛋白—G蛋白效应器—第二信使—功能效应1）受体-G蛋白-AC- cAMP-PKA通路/ cAMP第二信使系统（关键信号分子cAMP）胞外信号分子（第一信使、配体）→G蛋白藕联受体→G S→腺苷酸环化酶（AC）→环-磷酸腺苷（第二信使、cAMP）→蛋白激酶A （PKA）→功能效应该通路中的受体依据其所耦联的G蛋白类型不同，可发挥相互拮抗的作用。

若活化受体激活的G蛋白为家族中的某一亚型，这类G蛋白活化后抑制腺苷酸环化酶活性，降低环一磷酸腺苷水平。

另外，cAMP除了通过PKA磷酸化下游蛋白而产生生物效应外，还可直接作用于膜离子通道而产生信号转导作用。

2）受体-G蛋白-PLC-IP3-Ca2+和DG-PKC通路/IP3和DG第二信使系统（关键信号分子IP3和DG）胞外信号分子（第一信使）→G i或G q→磷脂酶C（PLC）→二磷酸磷脂酰肌醇→三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油(DG)；三磷酸肌醇（IP3）至内质网或肌质网钙离子释放和胞质中钙离子浓度升高。

二酰甘油(DG)与钙离子和膜磷脂中的磷脂酰丝氨酸共同将胞质中的蛋白激酶C(PKC)结合于膜内表面并使之激活。

IP3可被IP3磷酸单脂酶降解而消除。

PKC属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其结构中含疏水性调节区和亲水性催化区，调节区有DG、磷脂和Ca2+的结合部位。

由于PKC有多种亚型，且各自的激活条件、组织分布以及底物特性均有所不同，PKC激活后使底物蛋白磷酸化可产生多种生物效应。

同时，由于PKC激活后常与膜脂质、DG和Ca2+形成复合物，故被PKC催化的底物多为膜蛋白。

3）Ca2+信号系统由IP3触发从胞内钙库释放进胞质的Ca2+，以及细胞膜中电压门控或化学门控通道由胞外进入胞内的Ca2+，一方面作为带电离子可影响膜电位而直接改变细胞的功能，但更重要的是作为第二信使，通过与胞内多种底物蛋白相结合而发挥作用，参与多种胞内信号转导过程。

六、酶联型受体介导的信号转导当受体的细胞外部分与配体结合后便可引起受体分子胞质侧部分酪氨酸激酶的活化，继而触发各种信号蛋白沿不同的路径的信号转导。

能与受体结合而完成信号传导的细胞外分子主要是各种生长因子。

（1）酪氨酸蛋白激酶受体胰岛素与生长因子（表皮生长因子，血小板源生长因子和肝细胞生长因子等）——与络氨酸激酶受体结合——胞质侧活性部位活化（2）络氨酸激酶结合型受体干扰素，白细胞介素和生长激素等——与络氨酸激酶结合型受体结合——与胞质络氨酸激酶结合并使之激活（3）受体鸟苷酸环化酶心房钠尿肽和脑钠尿肽——与鸟苷酸环化酶受体结合——激活鸟苷酸环化酶——催化GTP生成cAMP——结合并激活PKG——对底物蛋白磷酸实现信号转导七、招募型受体介导的信号转导受体胞外域一旦与受体结合，其胞内域即可在胞质侧招募激酶或转接蛋白，激活下游不涉及经典第二信使的信号传导通路。

如细胞因子受体介导的JAK-STAT信号通路等，它主要调控造血细胞及免疫细胞的功能。

招募型受体对信号转导的特异性通常需要共受体或受体寡聚化来实现，招募型受体的配体主要是细胞因子等。

八、核受体介导的信号转导类固醇激素进入胞质与受体结合形成激素-受体复合物后，核受体便与热休克蛋白解离，核受体域内的核转位信号暴露，激素-受体复合物即转位至核内，再以二聚体形式与核内靶基因上HRE结合（DNA结合型受体），从而调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物，引起细胞功能改变。

位于核内的核受体不需要与热休克蛋白结合，在未与配体结合前就与靶基因的HRE保持结合状态，也没有转录激活作用，只有在与相应配体结合后，才能激活转录过程。

九、受体介导的信号传导的不同点（1）离子通道型受体——路径简单，速度快（2）G蛋白耦联受体——路径复杂，速度慢，需要多级信号分子中继，作用范围广，能增强信号的放大作用胞质侧无酶活性（3）酶联型受体——胞质侧具有酶活性十、细胞信号转导异常与疾病1）信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。

如胰岛素生成减少，体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。

2）受体信号转导异常指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。

原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。

继发性受体异常指配体的含量、PH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。

如心力衰竭是，β受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，β受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。

3）G蛋白信号转导异常如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。

PTH受体与Gs耦联。

PHP1A型的发病机制是由于编码Gsa等位基因的单个基因突变，患者GsamRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。

4）细胞内信号的转导异常细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，人一环节异常均可通过级联反应引起疾病。

如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。

在组织缺血-再灌注损伤过程中，胞浆Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。

5）多个环节细胞信号的转导异常在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。

以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。

胰岛素受体属于TPK家族，受体后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。

NIDDM发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转导异常：①受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活性降低。

②受体后信号转导异常：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI3K的激活作用减弱。

6）同一刺激引起不同的病理反应投以激素作用于不同的受体，从而引起不同的反应。

例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于α受体，则引起动脉收缩表现为冷休克;若交感神经兴奋激活β受体，使动、静脉短路开放，则表现为暖休克。

7）不同刺激引起相同的病理反应不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反应或疾病。

例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终引起相同的病理反应——心肌肥大。

十一、细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础1）调整细胞外信息分子的水平2）调节受体的结构和功能3）调节细胞内信使分子或信号转导蛋白4）调节和核转录因子的水平参考文献：1.生理学朱大年，王庭槐主编.—8版.—北京：人民卫生出版社，2013 P19-P262.细胞信号转导异常与疾病/link?url=sf29Kvt2D-WVlIczLWeHqVeMq_9rnPWiskIT392GsMhNGs9yUizl aCwgmC7p-UpkRnY-spXN5GXvxC00Cx0Qda3.细胞信号转导及相关疾病/link?url=9dBblCfzzf75K-xE2p_A2fqjdanZ3PtCxAond9pMsdN5g72P-9ltoB A9uSqt_bBHDgP3ouLTFtYT2zTamGAGz02DMPyCjzm-VjhO5H0smYa。