J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.
厄洛替尼浓聚
吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC脑转移患者CSF中浓度对比
• 日本东京大学医学院的研究：15例EGFR突变的NSCLC脑转移患者EGFR-TKI治 疗过程中接受血液和CSF检测
ห้องสมุดไป่ตู้
66.9±39.0nM
1.13±0.36%
2.77±0.45%
吉非替尼治疗NSCLC脑 转移研究进展
审批号：89221.022
NSCLC脑转移治疗现状
• 所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1
• 尤其在腺癌患者中2
• NSCLC脑转移患者的生存状况：
• 严重影响患者的生活质量1 • 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2
• 目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对
N O N
N
N N
O
O
N
厄罗替尼 150mg/day
• 同样的生物利用度 59%
• 高脂饮食可提高生物利用度至 100%
分布容积： 136-232 L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少 较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL 最大耐受剂量（MTD） – 150mg/day
吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同， 其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在 肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。
非替尼药代
动力学研究）
h，收集血浆、
CSF和脑组织标本
在50mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.4；AUCCSF/AUCfree blood=0.21 在200mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18
提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础小结

临床前研究提示，脑转移瘤的形成能改变血脑屏障结构增加药物通透性。 中国NSCLC患者的临床研究也证实，吉非替尼在伴有脑转移的患者CSF 中的浓度，较无脑转移患者有增加。
脑转移模型药代动力学分析，吉非替尼在脑组织和CSF的浓度 成剂量依赖型，在给药后5小时达到吸收高峰。
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
IHC 检测pEGFR在脑转移灶的表达情况
吉非替尼在脑转移模型的药代动力学分析，吉非替尼下调了pEGFR在脑转移灶组织中 的表达，两种给药剂量的下调幅度达到32-87%，在服用吉非替尼后2h可观察到 pEGFR抑制，时间持续8-16h。 同时，在CSF模型中，也观 察到吉非替尼的CSF浓度与 pEGFR的下调成正相关。
8.2±4.3nM
厄洛替尼的脑脊液药物浓度和渗透率显著高于吉非替尼
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.
吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比
在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效 没有显著差异 (G1/3 vs. E4/7, Fisher检验, P = 1.00)
Gefitinib
Gefitinib or erlotinib Erlotinib Gefitinib Gefitinib or erlotinib Gefitinib or erlotinib Gefitinib
East Asian
EGFR mutation EGFR mutation East Asian East Asian, neversmoker, adenocarcinoma EGFR mutation, adenocarcinoma EGFR mutation, adenocarcinoma
吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性
• 研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：
单剂量 多剂量
易瑞沙浓度高的区域主 要集中在肿瘤组织和皮肤
组织，而CSF和血中易瑞
沙浓度很低。
4小时后的放射自显影切面图
棕色脂肪 脊髓 皮肤 移植肿瘤
12小时
移植肿瘤
骨髓 血液 吉非替尼浓度增加
脑转移小鼠的实验室研究
研究设计
颅内EGFR过 表达的A431 人表皮样癌 小鼠
Gefitinib 50mg/kg/day
随机 （N=30）
Gefitinib 100mg/kg/day
OS
Carrier control
3 weeks
研究结果
Gefitinib 50mg/kg/day （n=10）
Median OS, days
于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效3
中位OS (月) 不治疗 WBRT (标准治疗) 化疗 WBRT+化疗 <3 3-6 3-6 7.6-8
1. NCCN NSCLC guideline 2013.v1. 2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914. 3.Soffietti R, et al. Curr OpinOncol 2012;24:679–86.
脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？
Fidler IJ,et ncet Oncol,2002,3:53-7.
吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 • 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度
1.6 1.4 1.2 1.46
P=0.042
0.95
通 1 透 0.8 率
David McKillop et al, Mol Cancer Ther (2005）.
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
鼠肺癌脑转 移模型（吉
(1). 对照组 (n = 3)
(2). 50 mg/kg (n = 3) (3). 200 mg/kg(n = 3).
给药后的 1, 2, 4, 8, 16, 24, 和48 检测标本中吉 非替尼浓度
0.6 0.4 0.2 0 伴CNS转移
• 通常认为吉非替尼不能大量的 通过血脑屏障. 在中国的临床实 验中 , 接受每天 250mg 给药的 伴脑转移的患者中吉非替尼在 CSF中的通透率约为2%
• 有临床前研究显示，当脑部肿 瘤直径>0.25mm时，脑血管的 通透性会增加
CSF %
不伴CNS转移
• 该研究显示，伴有脑转移的患 者吉非替尼在 CSF 中的浓度表 现出高于不伴有脑转移的患者 的特征。其中一种假说就是脑 转移会破坏血脑屏障。
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399 –405.
EGFR-TKI结构和作用机制相似，但药代动力学特性不同
Cl F O N O O O 吉非替尼 250mg/day
• • • • 生物利用度 60% - 吸收不受食物的影响 分布容积:1600-1400L AUC 5.1-5.8 ug.h/mL 最大耐受剂量（MTD） – 700mg/day1000mg/day • • •


有动物实验证实，吉非替尼具有富集于脑组织的特性，且随着给药剂量 的增高，脑转移灶的药物浓度上升，提示了其对脑转移可能有效。

有临床实验显示，尽管吉非替尼的CSF浓度低于厄洛替尼， 但疗效没有
显著差异。这可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于CSF浓度有关。
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究
Study Treatment Selection Phase N RR (%) 43 brain 29 extra-LM 82 50 Survival
Hotta et al.
Yi HG et al. Porta et al. Chiu CH et al.
韩国进行的一项回顾性临床研究
未经过化疗和其他分子靶向
NSCLC脑转移灶有治疗作用
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
脑转移的发生可改变血脑屏障结构
在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时 血脑屏障通透性增加
发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破 坏
retrospective
retrospective retrospective II
57
11 69 21
mOS 9.1mo
mOS 12mo mOS 12.9mo mOS 9.9mo PFS 7.1 mo, OS 18.8 mo mPFS 6.6 mo, mOS 15.9 mo mPFS 14.5 mo mOS 21.9mo
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
结论： CSF 药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似； 脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力 学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。
Carrier control （n=10）