感染模型组
运德素(50 μg)*
利巴韦林与中药注射剂
20000
0
15,173 491 RSV感染 阳性组 运德素 雾化 利巴韦林 腹腔注射
利巴韦林 5,768
喜炎平 5,890
炎琥宁
喜炎平 腹腔注射
炎琥宁 腹腔注射
与腹腔注射利巴韦林、中药注射剂相比： 雾化运德素，肺组织RSV病毒载量下降最为明显； 雾化运德素，肺组织炎性损伤恢复最为显著。
呼吸道合胞病毒感染研究现状 和未来靶位
张国成
第四军医大学西京医院儿科
2016.8
张国成 主任医师、教授、院长
• • 博士生导师，享受国家政府特殊津贴的专家 第四军医大学西京医院儿科原主任
•
• • •
中国武警后勤学院医学院武警儿童医院院长
天津市东方妇女儿童医院副院长 中华医学会儿科学分会感染学组原副组长 国家自然科学基金会评审专家, 国家教育部学位论文评 审专家
2016/8/14
SP成为治疗RSV感染肺炎的有效手段
• 肺表面活性蛋白（SP）包括SP-A、SP-B、SP-C、SP-D4种蛋白,存 在多个等位基因和基因多态性位点 • 研究发现SP-A、SP-B和SP-D蛋白及其基因多态性与严重的RSV感染 相关 • SP-D应用于早产儿RSV感染的治疗
RJ Derscheid，MR Ackermann《Veterinary Pathology》, 2013, 50(5):827-841 CME Saleeby，R Li，GW Somes，MK Dahmer，MW Quasney Pediatrics》, 2010, 156(3):409-414
J Virol. 2009.
Virology. 2006.
Palivizumab免疫预防RSV感染
• RSV F蛋白单克隆抗体–帕利珠单克隆抗体 (palivizumab)：具有减少RSV感染导致的住院率和 明显减少重症发生率的作用
• 推荐可以将其应用于有发生重症风险的高危儿的预
防，如早产儿、合并有慢性肺部疾病或者先天性心 脏病患儿 • RSV感染高发季节开始，每公斤体重15 mg肌注， x5个月，能降低RSV感染住院率39%～78%
运德素25μg组(人用剂量 2μg/kg)病毒载量最低； 抑制病毒效果优于利巴韦林、 炎琥宁和喜炎平
利巴韦林腹腔注射
喜炎平腹腔注射 炎琥宁腹腔注射 F P
15173.07±2731.50
5768.37±1973.51 5889.68±1488.29 62.8 ＜0.05
•
•
Attenuating mutations in the P/C gene of human parainfluenza virus type 1 (HPIV1) vaccine candidates abrogate the inhibition of both induction and signaling of type I interferon (IFN) by wild-type HPIV1 Van Cleve W, Amaro-Carambot E, Surman SR, et al.
病变以嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润为主 病变部位主要在平滑肌发育差的细支气管 ，气道平滑肌收缩不是引起喘息的主要原 因 病毒感染 --- 小气道、细支气管炎性细胞浸 润、上皮细胞坏死脱落、 粘液腺增生致粘 液分泌增多、管壁水肿——炎性狭窄 Th2反应占优势或Th2细胞因子分泌增强--暂时性气道高反应 (AHR).
40
OR=2.6 OR=1.0 * *P<0.05 vs.无 +P<0.05 vs. 仅RSV
仅RV RSV & RV
20
0 无 仅RSV
3岁前喘息
Jackson DJ. et al; Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1; 178(7):667-72
RSV感染诱发喘息的机制
RSV研究的未来靶位
2
3
RSV研究的重要性
• RSV是儿童呼吸道感染的主要病原体
• RSV感染与未成熟儿
• RSV感染导致喘息及支气管哮喘
2016/8/14
RSV-儿童呼吸道感染的主要病原
• 单股负链RNA病毒 • 颗粒大小约为150nm，较副流感病毒小
• 对乙醚敏感，无血球凝集性
• 一个血清型，二个亚型(A、B) • 胞浆内增殖，形成合胞（syncytium）及包涵体
RSV是我国儿童呼吸道感染的主要病原体
• 约有 25%到 40%受感染的婴儿和儿童，会发生毛细支气管炎 或肺炎 • 5%到 20%需要住院治疗。
• 特别是那些需要到PICU治疗者，通常年龄小于 6 个月
• 慢性心脏病或肺部疾病或免疫系统低下者能RSV再感染，有
发生严重呼吸道病的高风险。 • 人们对RSV不能形式持久免疫力，在一生中可反复感染
2016/8/14
RSV感染导致喘息及支气管哮喘
•
RSV infection during the first 6 months (and especially the first 3 months) of life may lead to wheezing and asthma later in life.
运德素(3.125 μg) 运德素(12.5 μg) 运德素(50 μg)
22
实验结果（二）.电镜下病理学结果
图示：干扰素 25μg组效果最显著；
优于利巴韦林、炎琥宁、喜炎平。
正常对照组
RSV感染阳性组
运德素(12.33 μg)腹腔
运德素(12.5 μg) 雾化
运德素(25μg) 雾化
利巴韦林腹腔
重组人干扰素α 1b治疗RSV感染有重要作用 雾化吸入运德素治疗RSV感染， 药效显著,且优于利巴韦林与中药注射剂
RSV感染病理改变 1. 气管腔内大量分泌物及炎性细胞渗出； 2. 肺泡壁明显增厚，可见大量炎性细胞浸润； 3. 毛细血管明显扩张充血。
正常对照组 感染模型组
用药后改善 1. 随着药物剂量增加，肺组织病 理性炎性损伤表现逐渐减轻； 2. 50 μg 剂量组(人用剂量4 μg/kg)小鼠肺组织炎性损伤程 度趋向正常，治疗效果最佳。
2016/8/14
早产儿RSV呼吸道感染
RSV与院内感染
RSV感染 继发感染 (30%～50%)
院内感染
2016/8/14
母传抗体不能完全地预防感染
• 母传抗体脐带血RSV-IgG阳性率93%，出生至1个月为89%，1～6个月 为40% • • • 2岁及3岁体内RSV-IgG抗体阳性率达70%以上 4岁直至14岁RSV-IgG阳性率为80%左右阳性 母传抗体不能完全地预防感染的发生，合胞病毒肺炎在出生后任何时候 都可能发生。多见于3岁以下，1～6个月可见较重病例，男多于女。 • 抗体不能完全防止感染，合胞病毒的再感染极为常见，再感染发生率高 达65%
Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA. Curr Pharm Des, 2012,18(21):3061-3085.
RSV研究的五大进展
• • • • • RSV感染后机体干扰素产生异常 RSV感染的疫苗进入临床验证 Palivizumab免疫预防RSV感染 SP应用于早产儿RSV感染的治疗 重组人干扰素α 1b治疗RSV感染有重要作用
•
The exact reason why is not known, but there may be a genetic predisposition for it.
2016/8/14
鼻病毒(RV)或/合胞病毒感染 6岁时发生哮喘的危险增大
OR=9.8
60
OR=10.0 *†
*†
6岁时的哮喘发生率 %
• • • •
•
全军儿科学专业委员会顾问,原主任委员 陕西省儿科学会原副主任委员 陕西省预防医学儿童保健学会副主委 《临床儿科杂志》副主编，《中国当代儿科学杂志》 副主编《发育医学电子杂志》副主编
负责国家自然科学基金课题3项，国家863合作课题1项，国家十一五科技支撑计划课题1项 ，军队、省攻关课题5项，国家临床药物验证项目6项。
2016/8/14
RSV-儿童呼吸道感染的主要病原
•
•
RSV基因组为长约15.2kb
编码11种蛋白，包括 3种跨膜包膜糖蛋白(F,G和小疏水蛋白SH)
1种基质蛋白(M)
4种核衣壳蛋白(N,P,L和M2-1) 2种非结构蛋白(NS1和NS2)为I型干扰素拮抗剂
1种RNA调节因子(M2-2)
• G和F为主要中和抗原，能刺激机体产生血清中和抗体和呼吸道粘膜的分 泌型sIgA
2016/8/14
《Journal of
重组人干扰素α 1b治疗RSV感染有重要作用 雾化吸入运德素治疗RSV感染， 药效显著,且优于利巴韦林与中药注射剂
雾化吸入运德素治疗5天后，肺组织RSV病毒载量及电镜下肺组织切片观察
120000 100000 80000 60000 40000
正常对照组 95,178
•
发表论文352篇，其中SCI论文12篇，主编国家教育部十五规范教材《儿科学》和《军事儿 科学》，参编国家研究生教材《儿科学》、《儿科感染性疾病诊疗规范》和《实用儿科手 册》等著作10部,获省、军队科技进步二等奖７项，三等奖5项，国家发明专利5项。
呼吸道合胞病毒感染研究现状和未来靶位
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RSV研究的重要性 RSV研究的五大进展
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Respiratory syncytial virus nonstructural proteins decrease levels of multiple members of the cellular interferon pathways Swedan S, Musiyenko A, Barik S.