乳腺癌中PS2基因与雌激素及孕激素受体中华肿瘤杂志 1998年第3期第0卷专题综论作者：阚秀薛卫成单位：100044 北京医科大学人民医院病理科乳腺癌激素疗法,最早于1896年由Beatson报道。
1967年Jensen发现雌激素受体(Estrogen receptor，ER),其后又发现孕激素受体(Progesterone receptor，PR)，从而将人类乳腺癌分成两大类,即激素依赖性和非激素依赖性。
前者预后好,内分泌治疗客观有效率达50%～70%;而后者则预后较差,内分泌治疗有效率为6%左右。
近年又发现所谓乳腺的雌激素调节系统(Estrogen-Regulated system),或称雌激素诱发蛋白。
包括PS2、PR、HSP-27、24K蛋白及Cathepsin d等。
目前最令人感兴趣的是PS2蛋白。
作为乳腺癌抗雌激素治疗预测指标,PS2可能优于ER、PR,同时它也可能成为一个具有潜在意义的判断预后的指标。
PS2的研究近10年已取得了不小进展。
现仅就乳腺癌中PS2的特性、与ER和PR的关系，以及临床应用的潜在性价值做一综合介绍。
一、PS2基因简介PS2基因又称为BCEI(Breast cancer Estrogen Induced)基因，同类基因还有PNR2、Md2等。
PS2基因是在1982年Masiakowski从激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞株中提取出来的。
PS2位于第21q染色体,分子量为6660，有3个外显子(125，135和212个碱基对),两个内含子(3.1Kb内含子A和0.77Kb内含子B)，两个转录启动子。
PS2蛋白由84个氨基酸组成,这一富于半胱氨酸的蛋白可以形成3个双磷酸键,其结构与生长因子(GF-I)样的胰岛素相似,和猪胰腺分离出来的解痉(Spasmolytic)多肽相似。
后者对乳腺癌MCF-7细胞株有促生长作用。
关于PS2的生物学功能及作用尚不十分清楚。
由于PS2是从MCF-7细胞株提取出来的,目前认为对乳腺癌具有一定的特异性,在乳腺良恶性病变中均有表达。
在乳腺癌细胞内,只有在雌激素控制下才能被转录,因此为雌激素诱发蛋白。
也正因为如此，通常ER阳性乳腺癌细胞,PS2也呈现高水平表达。
有报道在胃粘膜上皮细胞内也能转录,但在其他组织则不能产生。
最近又有报道在甲状腺、胃、结肠、膀胱等部位的良恶性肿瘤都有表达。
但这些肿瘤与乳腺癌不同,此时PS2的转录不依赖于雌激素,与雌激素无关。
PS2是一个很稳定的蛋白,组织经福尔马林固定,石蜡包埋、制片和存放,均不受影响。
一般免疫组化方法检测操作简便，经济，结果可靠,为回顾性研究和临床应用提供了方便条件。
二、几种检测方法比较作为乳腺癌的一个重要临床指标,检测方法十分重要。
目前,PS2的多克隆抗血清及单克隆抗体均已制备成功,各种检测方法均可应用。
研究者多用放免法检测PS2蛋白或mRNA。
近年采用免疫组化法检测PS2及ER、PR,均已获得良好效果。
Detre(1994)研究350例乳腺癌,采用放免法与免疫组化法检测PS2蛋白,两种方法对比，二者符合率达到非常满意的程度(显著性检验P=0.0001)。
结果认为，免疫组化法与PS2放免法二者相关性极好,可以互相代替使用。
免疫组化法的优越性在于简便易行,对送检小标本能够进行检测,特别是对于已存档的石蜡包埋标本也适用。
这就为回顾性研究和手术时未留下新鲜材料的患者提供了检测该指标的可能性。
PS2免疫组化染色,阳性信号表达在细胞浆内,以核周更为密集。
研究者多以10%以上细胞表达定为阳性标准。
三、PS2阳性表达与ER、PR的相关性PS2在乳腺癌中表达的阳性率各家报道不一。
Thampson(1993)统计PS2阳性表达在43%～58%之间。
已经明确,PS2受雌激素的调节和控制在雌激素诱发和控制下才能转录，产生PS2蛋白,PS2依赖于ER的存在。
PS2 mRNA表达的增加说明雌激素刺激的反应,同时伴有雌激素及其受体复合物在核内的增高。
PS2表达不受雄激素及肾上腺皮质激素的影响。
PS2可以接受EGF和cAMP的诱发,但其机制是间接的,也需加上雌激素的初转录作用。
由此可见,PS2基因的存在与ER、PR存在着密切相关关系,这一结论已为多数研究者所证实。
即ER(+)、PR(+)的乳腺癌,总的看来PS2也呈阳性表达;而ER(-)、PR(-)者，则PS2很少呈阳性表达。
Goin(1993)研究446例原发乳腺癌,观察PS2与ER、PR 关系,结果见表1。
可以看出，PS2(+)者，ER(-)PR(-)仅12例(不足3%);PS2(-)者，ER(+)PR(+)80例(约18%)。
可知PS2与性激素受体呈明显的正相关关系。
表1 PS2与ER、PR相关性激素受体PS2(-)PS2(+)合计ER(-)PR(-)671279ER(-)PR(+)172441ER(+)PR(-)343872ER(+)PR (+)80174254合计198248446 此外Rio(1987)也证明，67%ER(+)乳癌中PS2表达阳性,而真正ER(-)PS2(+)只占4%。
Schwartz(1991)研究72例乳腺癌,PS2(+)患者83%ER(+)。
不少病例ER(+)、PS2(+)，而PR(-),说明PR与PS2是不同的表达,两者无明显关系，但经常ER与PR是重叠的。
因而PR与PS2也有一定相关性。
很少患者ER(-)、PR(-)而PS2(+);没有ER(-)、PS2(-)而PR(+)的病例。
多数学者均认为，PS2与ER表达的正相关性,在绝经前的妇女(50岁以下)表现更为明显,而绝经后妇女则缺乏此相关性。
Detre(1994)认为50岁以前妇女有100%相关性。
这可能是由于绝经前雌激素水平较高,而绝经后PS2受雌激素刺激已大大减弱之故。
矛盾现象是,既然PS2和PR都是受雌激素诱发机制调节的,为何少数病例ER(-)、PR(-)，而PS2却呈阳性表达呢?似不容易解释。
有人推测可能是由于：(1)在这些细胞内ERDNA未能翻译成ER功能蛋白的mRNA;(2)或者是因为PS2 mRNA的表达是由于其他无关因素刺激的结果。
总之对PS2的生物学性能尚不十分明确。
四、PS2是乳腺癌选用内分泌治疗的一项重要指标80年代后，多数学者采用ER、PR的检测结果，作为是否采用内分泌治疗的指标。
但实践证明,30%～50%ER(+)乳癌患者对抗雌激素治疗不能达到预期的效果,而少数ER(-)患者却能收到一定疗效。
对这一矛盾现象的解释，其一是癌细胞的异质性，免疫组化已经证明,ER(+)细胞并非均一分布,每一例患者都存在着ER(+)和ER(-)两种克隆细胞;其二是ER蛋白可能有缺陷,尽管能与特异性的激素结合,但后继作用不能完成,以致激素不能发挥作用,此时ER调节功能不健全。
近年对肿瘤的ER调节基因研究取得一定进展。
研究发现许多基因受雌激素调节和控制。
这类基因包括PS2、PNR2、Md2、BCE-1,其中对PS2研究最多。
大量研究材料表明,PS2蛋白表达可以显示功能性雌激素调节系统,能更好地指导临床选用抗雌激素治疗,特别是对进行性乳癌,有人认为作为内分泌治疗效果预测的指标,PR优于ER,而PS2更优于ER、PR。
许多医院已将PS2、ER、PR检测综合应用,可得到3个指标积累的效果。
如果ER、PR、PS2均为阴性，用Tamoxifen(三苯氧胺)治疗,则很少收到效果。
Schwartz(1991)观察72例进行性乳癌。
结果PS2(+)患者抗雌激素治疗有效率达76%,ER(+)有效率为54%,PR(+)者45%(表2)。
统计结果表明，PS2的表达与否,对抗雌激素治疗的反应差别非常明显。
表2 PS2、ER、PR表达对抗雌激素治疗的反应检测肿瘤进行病情稳定部分或完全有效合计Fisher 检验例数(%)例数(%)例数(%)PS2(-)32(63)5(10) 14(27)51P=0.007PS2(+)5(24)4(24)11(52)21小计67ER(-)16(67)1(4)7(29)24P＞0.1ER(+)20(46)6(14) 17(40)43小计67PR(-)14(52)4(15) 9(33)27P＞0.1PR(+)6(55)0(0)5(45)11小计38 总之，选用内分泌治疗还是选用化疗，目前检测PS2、ER 和PR已成为决定性手段,PS2优于ER、PR,三者结合可达到满意的效果。
五、PS2与乳腺癌的预后尽管PS2的功能到目前为止尚不明确,但已知PS2肯定是由激素依赖细胞分泌的,可以通过自分泌和旁分泌起作用。
按照激素依赖的观点,PS2的表达应当可以反映肿瘤的分化,因而作为一项决定预后的指标是有根据的。
决定肿瘤患者预后，需由多种因素综合考虑。
目前许多分子生物学因子的作用越来越引起人们注意。
在乳腺癌,激素有关的几种因素起着特别重要的作用,如ER、PR、PS2等。
许多研究都强调PS2是一个新的非常有用的乳腺癌预后因子。
单独依据PS2的表达状况，可将ER(+)患者分成高危险组和低危险组。
经多因素回归分析,认为可以作为判断乳腺癌预后的可靠的、可重复的一个独立指标。
Foekens(1990)研究205例乳腺癌,结果认为，5年无瘤生存率及总生存率在PS2(+)和(-)患者两组明显不同。
PS2(-)者存活时间及肿瘤复发时间较PS2(+)者明显为短(P＜0.0001)。
PS2(-)比PS2(+)的复发率及死亡率高出2.5～5.0倍。
PS2(-)ER(-)患者的死亡率是PS2(+)患者的10倍。
对ER(-)PS2(+)患者因例数太少无法统计。
Horiguchi(1996)研究210例乳癌也得出类似结果，认为PS2(+)表达与总存活率明显相关。
但该作者用多元回归统计分析,认为PS2不显示独立意义。
PS2检测对有无淋巴结转移者的意义尤为重要。
已经知道No(无淋巴结转移)的乳腺癌患者，通常采取单纯手术治疗而不加系统辅助治疗。
在这种情况下,约20%～30%的患者会复发。
因此，如何测知哪些病例属于危险组将是十分重要的。
Foekens指出PS2检测将给以很大帮助。
PS2阳性与阴性两组差在N0患者复发率相差31%,死亡率相差13%。
该作者建议再加上其他现代检测指标(如核分级、DNA倍体、EGFR、Cathepsin d等)，基本可以确定N0组患者属于危险组或非危险组。
对前组患者除手术治疗外,还应采用进一步系统的辅助治疗。
PS2检测对淋巴结阳性(N+)患者也同样可分成危险组和非危险组,两组预后差别非常明显。
PS2(+)与PS(-)两组的复发率差33%,死亡率差54%。
乳腺癌ER(-)、PR(-)、PS2(-)的患者预后极差,治疗失败率为83%,5年存活率仅为41%。
六、小结1.PS2基因是一种雌激素诱发的,受雌激素调控的相关基因,是激素依赖性基因。