多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期食管癌的疗效及不良反应【摘要】目的：研究晚期食管癌应用多西他赛（DOC）与奥沙利铂（L-OHP）联合化疗的疗效与不良反应。
方法：选取我院肿瘤科于2013年1月~2014年12月收治的晚期食管癌患者82例，随机分为两组：观察组（n=41）采用DOC+OXA化疗，对照组（n=41）采用DOC+顺铂（DDP）化疗，对比两组的近期疗效、生存情况及不良反应。
结果：观察组的客观有效率为53.66%，与对照组的43.90%比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组的中位生存时间（MST）及中位进展时间（TTP）为（9.25±2.52）个月、（6.42±1.21）个月，对照组为（8.62±2.35）个月、（5.95±1.17）个月，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组的临床受益（镇痛减药量≥50%、KPS改善≥20分、体重增加≥7%）依次为41.46%、65.85%、24.39%，均显著高于对照组的19.51%、43.90%、7.32%（P<0.05）。
观察组的白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻为39.02%、7.32%、29.27%、4.88%，显著低于对照组的73.17%、29.27%、78.05%、24.39%（P<0.05）；观察组的神经系统毒性发生率为60.98%，显著高于对照组的14.63%（P<0.05）。
结论：DOC联合L-OHP治疗晚期食管癌疗效确切、不良反应能够耐受，值得推广应用。
【关键词】食管癌；晚期；奥沙利铂；顺铂；多西他赛；临床疗效；不良反应食管癌是世界范围内高发恶性肿瘤之一，早期多缺乏典型症状，超过80%的患者在确诊时已处于中晚期，失去了最佳手术时机[1]。
以铂类为主的联合化疗方案是当前临床治疗不能手术及术后复发食管癌的主要手段，以5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合顺铂（DDP）化疗（DF）方案应用最多，但有效率较低[2]。
近年来，随着多西他赛（DOC）的应用，DOC+DDP方案治疗中晚期食管癌的有效率获得提高，但消化道损害、骨髓抑制及肝肾损害等发生率较高，临床应用受限。
本研究采用DOC联合奥沙利铂（L-OHP）治疗晚期食管癌，获得良好预后，现报道如下：1 资料与方法1.1 一般资料（1）收集我院肿瘤科于2013年1月~2014年12月确诊且收治的晚期食管癌患者82例。
纳入标准：均经临床症状、食管纤维内镜检查、影像学及病理学检查确诊；国际抗癌联盟（UICC）[3]中癌症分期Ⅲ~Ⅲ期；入院时Karnofsky（KPS）评分≥70分，且预计生存期>3个月；患者或其家属均知情且同意，研究获医院伦理委员会审批。
（2）排除标准：合并严重心、脑、肝、肾等其他重要脏器系统严重基础疾病者，具有化疗禁忌症者。
患者按随机数字表法分为两组：观察组41例中，男23例，女18例，年龄45~75（58.43±5.23）岁；病理分型：29例鳞癌，10例腺癌，2例腺鳞癌，0例未分化癌；肿瘤分期：21例Ⅲ期，20例Ⅲ期；远处转移：29例淋巴结转移，12例肝转移，7例肺转移，2例骨转移。
对照组41例中，男25例，女16例，年龄44~78（59.19±5.15）岁；病理分型：28例鳞癌，9例腺癌，3例腺鳞癌，1例未分化癌；肿瘤分期：23例Ⅲ期，18例Ⅲ期；远处转移：27例淋巴结转移，14例肝转移，6例肺转移，3例骨转移。
两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法观察组予以DOC 75mg/m2静脉滴注1.5h，d1；L-OHP 130mg/m2静脉滴注3h，d1。
对照组予以DOC 75mg/m2静脉滴注1.5h，d1；DDP 70~75 mg/m2静脉滴注，d1。
两组在使用DOC 时分别于d-1、d1、d2早晚予以地塞米松片8mg口服。
常规进行心电图、肝肾功能及血常规监测，酌情应用止吐药物、升白药物等。
21d为1个周期，连续化疗3~6个周期。
1.3 观察指标1.3.1 生存情况随访18个月以上，统计中位生存时间（MST）与肿瘤进展时间（TTP）。
1.3.2 临床受益（1）行为状态：采用KPS评分法评价行为活动状态，KPS提高≥20分且维持4周以上为改善。
（2）疼痛情况：镇痛药物用量减少≥50%；（3）体重变化：体重较治疗前提高率≥7%[1]。
1.3.2 不良反应按美国国立癌症中心（NCI）[4]抗肿瘤药物不良反应分度标准评价不良反应，分为0~Ⅲ级。
1.4 疗效标准按WHO实体瘤近期疗效标准[5]评价近期客观疗效，分为进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）与完全缓解（CR）四级，计算客观总有效率=CR+PR。
1.5 统计学分析采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，经t检验；计数资料以率（%）表示，经χ2检验，生存情况经Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 两组近期疗效比较观察组的客观有效率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
表1 两组近期疗效比较（例）组别例数CR PR SD PD 客观有效率(%) 观察组41 2 20 14 5 53.66对照组41 1 17 16 7 43.90 χ20.781P值0.3772.2 两组生存情况比较观察组的MST为3.6~22个月，平均（9.25±2.52）个月，TTP为3~12个月，平均（6.42±1.21）个月。
对照组MST为3.1~21个月，平均（8.62±2.35）个月，TTP为3~10个月，平均（5.95±1.17）个月。
两组的MST及TTP比较差异无统计学意义（t=1.171、1.788，P=0.245、0.078>0.05）。
2.3 两组临床受益比较观察组的临床受益率显著高于对照组（P<0.05），见表2。
表2 两组KPS评分改善情况比较[n(%)]组别例数镇痛减药量≥50% KPS改善≥20分体重增加≥7%观察组41 17(41.46) 27(65.85) 10(24.39) 对照组41 8(19.51) 18(43.90) 3(7.32) χ2 4.661 3.989 4.479P值0.031 0.046 0.0342.4 两组不良反应比较两组的不良反应主要表现为消化道反应、骨髓抑制等，且以Ⅰ~Ⅱ度为主，患者的耐受性较好。
观察组的白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻）发生率均显著低于对照组（P<0.05），观察组的神经系统毒性发生率显著高于对照组（P<0.05），其余不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
表3 两组不良反应比较（例）不良反应类型观察组(n=41) 对照组(n=41)χ2P值Ⅰ~ⅡⅢ~Ⅳ发生率(%) Ⅰ~ⅡⅢ~Ⅳ发生率(%)红细胞减少7 0 17.07 8 1 21.95 0.3110.577 白细胞减少14 2 39.02 25 5 73.17 9.705 0.002 血小板减少3 0 7.32 12 0 29.27 6.6090.01恶心呕吐12 029.27 29 3 78.0519.617 0.00 0腹泻 2 0 4.88 9 1 24.39 6.2480.012神经系统毒性24 1 60.98 6 0 14.6318.724 0.00 0肝损害 2 0 4.88 5 0 12.20 1.4060.236 肾损害 1 0 2.44 4 0 9.76 1.9170.166口腔黏膜炎9 0 21.95 11 1 29.27 0.5760.4483 讨论化疗在中晚期食管癌的姑息性治疗中具有重要地位，是当前食管癌综合治疗的关键。
目前，临床尚缺乏对食管癌的标准联合化疗方案，传统DF方案在转移性食管癌、食管癌根治术后辅助化疗中应用广泛，但疗效欠佳，肿瘤缓解期较短[6]。
近年来，随着紫杉类、吉西他滨等一系列新型抗癌药物的应用，食管癌的化疗有效率达到了33%~75%左右，但化疗副反应如消化道反应、骨髓抑制等也相应增加[7]。
其中，紫杉类抗肿瘤药物具有独特的抗癌作用机制，且对于耐药细胞仍有一定效果，在恶性肿瘤化疗中获得广泛应用[8]。
DOC是一种半合成紫杉烷类药物，能够有效促进微管形成并抑制微管解聚，还可抑制肿瘤细胞的分裂增殖，从而发挥抗肿瘤作用，其较紫杉醇具有更强的抗癌活性和更广的抗癌谱，且细胞对其的摄取及利用率更高，作用更为持久[9]。
目前，DOC已广泛应用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌及食管癌等的治疗，且经实践证实其是当前单药治疗食管癌疗效最好的抗癌药物之一，有效率约为17%~24%[10]。
DOC与DDP联用能够进一步提高临床疗效，但具有严重的消化道反应及骨髓抑制，部分患者耐受性较差，这使得其临床应用受限。
L-OHP属于第三代铂类衍生物，其作用机制与其他铂类药物相似，即生成水化衍生物而直接作用于肿瘤细胞DNA，促使链间及链内交联而发挥抗DNA合成作用，产生强效抗肿瘤作用及细胞毒性作用[11]。
L-OHP与血浆蛋白质的结合作用与DDP较为相似，但其在细胞内分布规律则具有较大差异，这使得两药的靶分子、作用机制及细胞毒性作用不一致，抗肿瘤活性谱不同[12]。
研究表明，L-OHP具有更强的血浆蛋白复合体疏水性，故其对DNA合成的抑制作用更强、更快，抗癌谱更广且抗癌活性更强，但与DDP并无交叉耐药作用，故其肝肾毒性及骨髓抑制较DDP更轻[13]。
Pera等[14]研究表明，L-OHP治疗局部晚期食管癌和胃癌的疗效不亚于DDP，虽然神经毒性稍高，但胃肠道反应、骨髓抑制及肝肾毒性明显减轻，对于老年、肝肾功能减退及无法耐受胃肠道反应者更为适用。
本研究中，观察组与对照组分别采用DOC联合L-OHP与DDP治疗，结果显示，两组的近期客观有效率相当（53.66% vs43.90%），观察组的MST、TTP略长于对照组，但组间比较差异均无统计学意义，这与肖建新等[15]报道基本一致。
证实DOC+L-OHP治疗晚期食管癌的疗效与DOC+DDP相当甚至略好。
在化疗药物不良反应方面，观察组的白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应均显著低于对照组。
观察组的肝肾损害率、口腔黏膜炎及红细胞减少率与对照组比较差异无统计学意义，但仍有所降低。
此外，观察组累计3例次出现Ⅲ-Ⅳ级不良反应，明显少于对照组的11例次。
认为DOC+L-OHP治疗晚期食管癌的胃肠道反应、骨髓抑制及肝肾损害更少，Ⅲ-Ⅳ级不良反应率更低，患者的耐受性更好。
化疗副反应是影响恶性肿瘤患者生存质量的关键因素，而改善生存质量是临床治疗恶性肿瘤的主要目标之一。