［8 ］ 用类 似 方 法 合 成 3b ～ 3e， 表征数据 与 Scheme 1 期待吻合。
在三口瓶中加入水合三氯乙醛 22． 7 g （ 138 mmol） 的水（ 500 mL） 溶液和无水硫酸钠 300 g， 搅 拌使其完 全 溶 解， 加 入 苯 胺 （ 1a ） 11． 73 g （ 126 mmol） 和浓盐酸 5． 5 mL 的水 （ 30 mL ） 溶液 （ 产生 滴加盐酸羟胺 26 g （ 375 mmol ） 大量白色沉淀 ） ， 的水（ 100 mL ） 溶液， 滴毕， 于 100 ℃ 反应 30 min ［ TLC 跟踪， 展开剂： A = V （ 石油醚 ） ∶ V （ 乙酸乙 （ 产生大量浅黄色固体 ） 。 冷却至室 酯） = 1 ∶ 1 ］ 温， 抽滤， 滤 饼 用 水 洗 涤， 干 燥 得 淡 黄 色 固 体 2a 19． 8 g，收 率 96% ， m． p． 174 ℃ ～ 175 ℃ ；
3a ～ 3e 4a ～ 4e 5a ～ 5e
師 師 師 HNO3 / H2 SO4 SnCl2 / AcOEt NH NH NH → → 帨 帨 帨 85% 77% O O2 N O H2 N O
5a 5f Comp R a H b Me c F d Cl e Br 5g
Abstract： 4Substituted isonitroacetanilines（ 2a ～ 2e） were prepared by the reaction of 4substituted anilines with chloral hydrate and hydroxylamine hydrochloride． 5Substituted isatins （ 3a ～ 3e ） were prepared by the cyclization of 2 in the presence of concentrated sulfuric acid． The key drug intermediates， 5substituted indol2ones （ 5a ～ 5e ） ，were synthesized from 3 by a improved WolffKishnerHuang reduction． 5a was nitrified to obtain 5nitrylindol2ones（ 5g） ，then reduced to give 5amidoindol2ones（ 5f） ． The structures were confirmed by 1 H NMR and MS． Keywords： 5substituted indol2one； WolffKishnerHuang reduction； drug intermediate； synthesis 2吲哚酮类衍生物是直接抑制血管内皮细 胞的药物， 能阻断新生血管内皮细胞 DNA 复制， 抑制微血管的增生， 它通过拮抗血管生成因子， 能 特异性阻断 VEGF 的生物效应抑制肿瘤内血管新 生， 发挥高效抗肿瘤作用
1 经 H NMR和 MS 确证。
关
键
2Kishner词： 5取代吲哚酮； Wolff黄鸣龙反应； 药物中间体； 合成 文献标识码： A 1511 （ 2012 ） 01011904 文章编号： 1005-
中图分类号： O626 ； R914． 5
Synthesis of 5Substituted Indol2ones
［8 ］ 用类 似 方 法 合 成 4b ～ 4e， 表征数据 与 Scheme 1 期待吻合。
（ 2 ） 3 的合成（ 以 3a 为例） 在三口烧瓶中加入 98% 浓硫酸 84 mL， 于 60 ℃ ～ 70 ℃ 分批加入 2a 16 g（ 97 mmol） （ 体系渐渐 A= 变黑） ， 加 毕， 于 75 ℃ 反 应 1 h （ TLC 跟 踪， 2 ∶ 1 ） 。冷却至室温， 倾入碎冰中 （ 有砖红色固体 析出） ， 抽滤， 滤饼用水洗涤后溶解于 10% NaOH 溶液（ 160 mL ） 中， 用稀盐酸调节至 pH 4 （ 析出沉 淀） ， 抽滤（ 除去黑色杂质 ） ， 滤液用稀盐酸调节至 pH 2 （ 有大量固体析出 ） ， 抽滤， 滤饼用水洗涤， 干 燥得桔红色固体 3a 11． 72 g， 收率 82% ，m． p． 203 1 ℃ ～ 204 ℃ ； H NMR δ： 11． 04 （ s，1H，NH ） ， 7． 59 （ t，J = 7． 4 Hz，7． 7 Hz，1H，ArH ） ，7． 51
師
師
師
師
師
師 NH2 帨
師 NH 帨 H2 SO4 ， 60 ℃ ～ 80 ℃ OH，NH2 OH·HCl / H2 O / Na2 SO4 R 帨 O → → 90% ～ 96% 68% ～ 82% NOH
師
Cl3 C
師
師
師
師
師
師
師
［1 ］
2通过硝化制得 5硝基吲哚酮 （ 5f ） ； 5f 被还原 2制得 5氨基吲哚酮 （ 5g，Scheme 1 ） ， 总产率高 1 于 50% 。其结构经 H NMR和 MS 确证。 1 1． 1 实验部分
。
为进一步探讨该类化合物合成方法， 本文报 道 4取代苯胺依次与水合氯醛及盐酸羟胺反应 制得 4取代异亚硝基乙酰苯胺 （ 2a ～ 2e ） ； 2 在浓 硫酸作用下环合制得 5取代靛红 （ 3a ～ 3e ） ； 3 通 WolffKishner过改进的 黄鸣龙反 应 合 成 了 重 要 — —52的药物中间体— 取代吲哚酮（ 5a ～ 5e ） ； 5a
［8 ］ 用类 似 方 法 合 成 5b ～ 5e， 表征数据 与 Scheme 1 期待吻合。 +
pH 值的方法制得产物， 但经过实验发现在合成过 乙醇洗涤滤饼， 然后 程中若采用直接将体系抽滤， pH 将滤饼倒入水中调节 至适当值的方法会得到 更多的产品。 更纯， ［6 ］ 在 5f 的合成过程中， 文献 方法将硝化试剂 V （ 浓硫酸 ） ∶ V （ 浓硝酸 ） = 5 ∶ 3］ 混酸［ 滴加到含 有原料的浓硫酸体系中， 实验发现此方法产生大 量副产物； 本实验在配制硝化试剂时， 只需向浓硝 酸中加入 3 滴 ～ 4 滴浓硫酸即可， 这样不仅可以 大大减少副产物， 还可提高产率。 总之， 通过对合成工艺以及后处理方法的改 进， 大大提高了 5 的总收率， 且此方法操作简便、 原料易得， 更适合工业化生产。 参考文献
師
師
第1 期
1
2李占成等： 5取代吲哚酮的合成
— 121 —
H NMR（ CDCl3 ） δ： 9． 64 （ s， 1H，NH） ， 7． 13 （ s， 1H，ArH ） ，7． 11 （ d，J = 6． 8 Hz，1H，ArH ） ， 6． 92 （ t，J = 6． 8 Hz，7． 4 Hz，1H，ArH ） ，6． 83 （ d，J = 7． 4 Hz， 1H，ArH） ， 3． 45 （ s， 2H，CH2 ） ； ESI（ + ） MS m / z： 134． 07｛ ［ M + H］ ｝ 。
（ 4 ） 5 的合成（ 以 5a 为例） ［5］ 在三口瓶中加入无水乙醇 64 mL， 搅拌下分 批加入 Na 2． 756 g（ 12 mmol） ， 完全溶解后分批加 入 4a 5． 2 g（ 32 mmol） ， 加毕， 于 60 ℃ ～ 70 ℃ 下反 A = 1 ∶ 1 ） 。 冷却至室温， 应 2 h ～ 3 h （ TLC 跟踪， 抽滤， 滤饼置碎冰中， 用稀盐酸调节至 pH 1 （ 析出 浅黄色固体 ） ， 过滤， 滤饼干燥得浅黄色固体 5a 2． 12 g，收 率 80% ， m． p． 124 ℃ ～ 126 ℃ ；
1
（ 3 ） 53取 代 靛 红腙 （ 4 ） 的 合 成 （ 以 4a 为 例）
［4 ］
在单口烧瓶中依次加入 3a 8 g （ 54 mmol ） 和 无水 甲 醇 110 mL， 搅 拌 均 匀 得 橙 色 乳 液， 滴加 85% 水合肼 6． 8 mL（ 135 mmol） （ 体系先变成红棕 色澄清液然后渐渐变为为黄色， 并有黄色固体析 滴毕， 于 80 ℃ 回流反应 20 min （ TLC 跟踪， 出） ， A = 2 ∶ 1 ） 。 冷却至室温， 抽滤， 滤饼干燥得黄色
2012 年第 20 卷 119 ～ 122 第 1 期，
合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
Vol． 20 ， 2012 No． 1 ， 119 ～ 122
·制药技术·
5- 取代吲哚 -2-酮的合成
1a 1a 李占成 ，金云舟 ，高
*
博
1b
（ 1． 同济大学 a． 化学系； b． 生命科学与技术学院， 上海 200092 ） 摘要： 4取代苯胺依次与水合氯醛及盐酸羟胺反应制得 4取代异亚硝基乙酰苯胺（ 2a ～ 2e ） ； 2 在浓硫酸作用 Kishner— —5下环合制得 5取代靛红（ 3a ～ 3e） ； 3 通过改进的 Wolff黄鸣龙反应合成了重要的药物中间体 — 取 222代吲哚酮（ 5a ～ 5e） ； 5a 通过硝化制得 5硝基吲哚酮（ 5f） ； 5f 被还原制得 5氨基吲哚酮（ 5g ） 。 其结构
LI Zhancheng1a ， JIN Yunzhou1a ， GAO Bo1b
（ a． Department of Chemistry，b． School of Life Sciences and Technology， 1． Tongji University，Shanghai 200092 ，China）
* 0816 收稿日期： 2011-
仪器与试剂 WRR 型熔点仪（ 温度未校正 ） ； ARX400 型核 d6 为溶剂， TMS 为内标 ） ； Micm磁共振仪（ DMSO所用试剂均为分析纯。