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附录一：无菌产品
第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒
第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三 无菌药品的最终处理 第十四章 质量控制
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主要变化项目
范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善
环境清洁 悬浮粒子 微生物污染
浮游菌 表面微生物
压差 换气次数和自净时间 单向流风速 空气过滤（最终滤器）的要求
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理解：
对无菌药品生产质量特别重要两个 的洁净区域：
关键区域-灭菌后的药品，容器，和包材所暴露的 生产环境必须设计成确保产品无菌
与关键区域相连的辅助区
仪器 人员衣物 外部空气 供水
悬浮粒子由高效过滤器 过滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统
活性 （微生物）
细菌 酵母，霉菌
人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质
有限的无菌核心区干扰
悬浮粒子由高效过滤器 过滤
溶液无菌过滤（0.2um）
蒸汽灭菌或零件的辐射 灭菌
内毒素
（通常与空气中的 细菌无关）
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来源于某种有机 体细胞壁（经常 水生的）
12பைடு நூலகம்
目前主要存在的问题：
设施方面 环境控制与监测 灭菌工艺 除菌过滤工艺研究与验证 无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作） 微生物实验室控制
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与国外GMP无菌要求差异：事前控制
生产过程的风险分析 与评估
过程设计
处方设计 灭菌工艺设计 工艺设计 工艺审查
参数放行 药用辅料
新版GMP的主要特点
强调了指导性、可操作性和可检查性 ；
强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系
各个关键环节的基本要求
强调验证是质量保证系统的基础
验证要求贯穿各个章节
强调风险控制是各个关键环节的控制目标
各章节的原则制定
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第三部分 2010版GMP无菌制剂附录中 关键点理解
潮湿的设备或更换 零件，或暴露一段 时间后的容器/密封 容器
加热的苛性钠溶液
高温（大于200度）时 间视情况而定
注射剂生产的风险分析
内源性的影响因素 系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量
外源性的影响因素 人员
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人员
厂房/房间
无菌工艺 生产线
工艺
• 人流 • 物流 • 布局
B级（动态）
28.3升【1分钟】
C级和D级
28.3升【1分钟】
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第二节 洁净级别与监测
第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估， 确定取样点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级 洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放 射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模 拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能 及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或 分装时，产品本身产生粒子或液滴的，允许灌装点≥5.0μm的 悬浮粒子出现不符合标准的情况。
质量控制与记录
清洁SOP 在线灭菌 电子记录
包装、储存和运输
适宜的存储条件
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生产过程中质量控制要点：事后控制
OOS处理
质量调查 污染菌种鉴别、分离、存放 产品处理
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第二部分：2010GMP修订的思路
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GMP修订的指导思想
在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。
2010版GMP对无菌制剂的要求
王力
2011.5 上海
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目录：
第一部分：无菌生产现状分析 第二部分：2010版GMP修订的思路 第三部分：2010版GMP无菌制剂附录中关键点理解
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第一部分：无菌生产现状分析
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从“欣弗”事件给我们的启示？
药品生产的目标是什么？ 药品风险意识
有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?
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理解：
“静态” 静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员 在场的状态。
“动态” 动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定
数量的操作人员进行现场操作的状态。
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理解：
A级：高风险操作区，如：灌装区，胶塞料 桶，敞口安瓿瓶，敞口西林瓶的区域及无菌装 配/连接操作的区域。 通常用层流操作台来维护该区的环境状态。
检验方法
设计 实验室控制
设施、设备设计、安 装与验证
洁净等级 在线清洁与灭菌装置
工艺验证（公用系统、 无菌工艺、检验方法）
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与国外GMP无菌要求差异：事中控制
环境的洁净度和卫生 管理
清洁 人员培训 环境监控
原材料的质量
质量标准的制定 取样 质量检测
无菌生产风险控制技术是一项系统工程
药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验
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USP注射剂无菌测试结果
试验目的：不合格的可能性(%)
试验批量：60,000支
试验方法：按美国药典无菌测试方法
真实的不合格率
测试20支样品 不合格的可能性
测试40支样品 不合格的可能性
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无菌操作中的污染
活性污染 种类 源头 污染控制的监测（FDA EU/PIC） 常规设施设计 用高效过滤空气来清洗
非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和外 部空气
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ISPE：无菌设施设计规范P16
污染类型
举例
来源 （举例）
处理方法 （举例）
非活性 （粒子）
金属斑点 衣物纤维
（2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器， 避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向 流系统中，应采用等动力学的采样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达 到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况” 下进行动态测试。
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理解：
在生产区域所控制的参数为关键参数，包括（能够或
将要影响产品质量的参数）： 动态参数 在层流区域的风速和均一性 非层流系统的换气次数和自净时间 压差的要求 静态参数 环境洁净级别 温度 相对湿度
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理解：
关注于EUGMP 附件1（2008年11月）和美 国FDA的2004年无菌药品生产指南
1％
18.2%
33.1%
5％
64.2%
87.2%
15％
96.1%
99.8%
30％
99.9%
100.0%
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药品中微生物污染的特殊性
是能繁殖的活细胞生物。 数量少而分布不均匀。 多数处于受损伤状态。 生存环境的多样性及复杂性。
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无菌制剂产品的属性
液体，粉末，膏体 吸湿性 温度敏感性 氧气敏感性 光敏感性 对微生物污染的特别敏感性 混合过程中对剪切力的敏感性
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GMP修订的原则
原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。
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新版GMP框架
GMP
无菌药品
原料药
基
生物制品
本
要
血液制品
求
中药制剂
中药饮片
放射性药品
医用气体
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确认和验证
计算机系统 原辅料和包装材
料的取样
。EN/ISO14644-1规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒 径相应的级别，规定了最少取样点的位置和取样量的大小，并 规定了对所获得数据的评估方法。
ISO14644-1对不同洁净级别确明规定了不同的取样量。
A级（静态和动态） 每个点采样1m3【35分钟】。
B级（静态）
690升【25分钟】
灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 ……
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第一章 范围
第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌 检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无 菌原料药。
第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及 无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
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第二章 原则
第七条 应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌 药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都 应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所 处理的物料被微粒或微生物污染的风险 。
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第二章 洁净级别与监测
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接
接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应 用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其 工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。 应有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净 区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表 。