盐酸普鲁卡因的合成
萧萧
(西北民族大学化工学院甘肃兰州 730100)
【摘要】通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应
并掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。
盐酸普鲁卡因的合成是利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化，用盐析法对大分子物质进行分离而得到普鲁卡因3.5g，最后成盐得盐酸普鲁卡因0.7g，总收率为2.1%。
此方法操作简单，适合实验教学。
【关键词】盐酸普鲁卡因；硝基卡因；局部麻醉药；对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯
Synthesis of procaine hydrochloride
XIAO Xiao
（College of Chemical Engineering Institute, Northwest University for
Nationalities ,Lanzhou ,730100,China）
【Abstract】Through the synthesis of local anesthetic procaine hydrochloride, esterification, reduction unit operation learning esterification reaction and master the principle of using water and xylene azeotropic dehydration of carboxylic acid. Synthesis of procaine hydrochloride is esterified by using the principle of water and xylene azeotropic dehydration of carboxylic acid, by salting out method of macromolecular substances were separated and refined and get the procaine hydrochloride. This method has the advantages of simple operation, suitable for experimental teaching.
【Key words】Procaine hydrochloride;Diethylaminoethyl
p-nitrobenzoate; local anesthetics; p-nitrobenzoic acid beta diethylaminoethanol ester.
普鲁卡因是局部麻醉药，作用强，毒性低，临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉【1~2】。
白色结晶或结晶性粉末，易溶于水，化学名：对氨基苯甲酸-2-二
乙胺基乙酯盐酸盐【2】。
普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。
易溶于水，溶于乙醇，微溶于三氯甲烷，几乎不溶于乙醚。
本实验采用二甲苯为溶剂通过共沸蒸馏脱水进行酯化得硝基卡因，再经还原、成盐制得本品【3】。
此方法具有原料浪费小，操作简单，等优点。
并为其在工业生产中提供理论依据。
表1 实验材料物理性质
药品熔点（℃）沸点（℃）水溶性
对-硝基苯甲酸黄色结晶性粉末242.4 不确定微溶
β-二乙胺基乙醇无色吸湿性液体-70 163 溶
二甲苯无色透明液体-25 144.4 不溶
稀盐酸无色澄清液体易溶
氢氧化钠白色半透明结晶状固体318.4 1390 易溶
硫化钠浅黄色片状物950 易溶
还原铁粉灰色或黑色粉末不溶
图1加热回流装置
图2抽滤装置图3减压蒸馏装置
1实验部分
1.1仪器与试剂
1.1.1仪器
电热套（通州市申通电热器厂），SHZ-D（Ш）循环水式真空泵（巩义市予华责任有限公司），离心机。
1.1.2试剂
pH试纸，定性滤纸，其他实验材料见表1。
1.2方法与结果
1.2.1方法
1.2.1.1合成路线图
1.2.1.2硝基卡因的制备
在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h（回流装置见图1）。
撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 mL锥形瓶中，放置冷却，析出固体。
将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯（减压蒸馏装置见图3），残留物以3% 盐酸140 mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。
1.2.1.3盐酸普鲁卡因的制备
在附有搅拌器、温度计的500ml三颈瓶中加入硝基卡因盐酸溶液，充分搅拌下于25℃分次加入活化铁粉，加毕，使反应温度慢慢上升，水浴加热，保持40—45℃反应2h。
抽滤（抽滤装置见图2），滤渣用少量水洗涤两次，洗液合并于滤液中，以少量稀盐酸酸化至Ph5，再用饱和硫化钠溶液调节pH至8，以将反应中的铁盐沉淀除尽，过滤，滤渣用少许水洗涤两次，合并洗液与滤液，以稀盐酸酸化至Ph5，加活性炭0.5g，于50—60℃保温10min。
趁热过滤，滤渣用少两水洗涤一次，合并洗液与滤液，放冷至室温，再用冰浴冷至10℃以下，反应液用饱和碳酸钠溶液碱化至pH9.5，析出结晶，过滤，抽干。
将固体在50℃进行干燥。
将普鲁卡因称重，移至50ml烧杯中，冰浴冷却，缓慢滴加浓盐酸至pH5.5，水浴加热至50℃，加氯化钠至饱和，继续升温至60℃。
加保险粉（普鲁卡因投料量的1%）在65—70℃时趁热过滤，滤液移至锥形瓶中，冷却结晶体完全析出，过滤，抽干，得盐酸普卡因粗品，备用。
1.2.1.4盐酸普鲁卡因的精制
将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。
加入适量的保险粉，于70℃保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。
过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153~157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。
1.2.2结果
实验结果见表2。
表2 实验结果
盐酸普鲁卡因理论产量普鲁卡因盐酸普鲁卡因粗品质量（g）32.64 3.5 0.7
收率（%）28.23 2.1
1.3讨论
1羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。
反应达到平衡时，生成酯的量比较少，为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。
本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。
2盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量需严格控制，否则影响收率。
3实验中最不易控制的就是pH值的测定，由于对pH值的测定不够精确，导致实验有很大的误差。
还有对仪器使用不够熟练、加热过猛等等，都是造成实验误差的原因。
2结论
盐酸普鲁卡因的合成方法有多种【4】,但由于存在不少缺点而未采用。
其中,酰氯化法使用氯化亚砜,腐蚀性太强,有毒性。
氯代乙酯法对试剂要求高,需高压下进行。
而苯佐卡因法产物与杂质不易分离,故都不适合实验室制备。
用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因【5】,其优点是,酯化反应生成的硝基卡因与对硝基苯甲酸易分离,未反应的对硝基苯甲酸和二甲苯均可回收,原料浪费小。
还原后产物与铁泥易分离,操作简单,对试剂和实验设备要求不高,较适合实验室合成。
国外曾利用催化酯化反应，将酸载于陶土上进行催化。
用直接酯化法合成盐酸普鲁卡因的产率不高，还可以进行改进，使合成的产率得到提高，如加入催化剂【6】，改革酯化反应和成盐反应的条件【7】等。
此外，为提高盐酸普鲁卡因的产率，也可以采用其他方法【8】。
参考文献
[1]测俊杰,赵俊.现代麻醉学[M].北京:人民卫生出版社,1997,310-311.
[2] 尤启冬主编.药物化学（第二版）[M]. 北京.化学工业出版社,2008.7:150-152.
[3] 师永清,康淑荷.药物合成实验指导[M].兰州:兰州大学出版社,2011,107-109.
[4] 李贞樟.盐酸普鲁卡因合成路线改变,化学世界,1962,32(2):72～74.
[5] 胡安身,秦定英,张金堂等.盐酸普鲁卡因国内外合成工艺概述,医药工业,1982,（2）:34.
[6] 寇亮,杨玉宏,林勤等.正交试验优化盐酸普鲁卡因合成工艺[J].西北民族大学学报,2013,34
（19）:13-16.
[7] 刘冰,蔡小华.盐酸普鲁卡因实验合成条件的改革[J].中国中医药,2010,8（20）:181-182.
[8] 唐海平.盐酸普鲁卡因合成工艺的改进研究 [J].山东化工,2012,41(2):27-28,32.。