第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
喜树碱极其10-羟基喜树碱
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熟悉烷化剂的分类及作用 机理，熟悉各类药物的发展。 掌握代表药物环磷酰胺以及它 的合成，利用其代谢原理如何 解释其作用选择性。
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掌握噻替哌、白消安、卡 莫司汀及其合成，熟悉洛莫司 汀。熟悉顺铂类药物并掌握其 构效关系，掌握顺铂和卡铂。
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环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒，导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
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环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化
亚砜或三氯氧磷氯化，再与3丙醇胺缩合，水化得产品。
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1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子 基团。
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•赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
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3.2 嘌呤类(Purine Antagonists)
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
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d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
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第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌
呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。
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目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
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50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
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2020/12/5
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抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
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全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
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•芳香氮芥的作用机理：氮原 子的碱性减弱，导致第一步反 应速度变慢，为SN1亲核取代 反应，反应速度取决于亲核试 剂的浓度。
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发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。
•嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
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胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外， 还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
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•双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
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•氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
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另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
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• 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
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• 白消安在碱性条件下水 解成丁二醇，再脱水生成乙醚 样特臭的四氢呋喃。口服效果 好，对慢性白血病效果较好。
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• 还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
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二溴甘露醇（mitobronitol， DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能 通过血脑屏障。
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受 合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以 使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成 了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增 加了药物的水溶性。
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肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
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•载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
色。
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此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
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•它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
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• 在芳酸侧链上可引入天然载 体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等， 以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。 •
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•我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。
卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。
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SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加
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普通氮芥，选择性差，毒性大。
考虑做成甾体药物或插入天然产物分
子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤
细胞存在甾体激素受体)等。所以氮
芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮
芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮
芥等。
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脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。
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• 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。
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第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干
扰模板的功能。为细胞周期非 特异性药物。
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2. 金属铂络合物(Platinum Complexes)
主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。
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反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
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1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
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作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
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合成：