生脂凋亡，ＳＦＡ和不饱和脂肪酸尽管可引起相等数量的细胞 发生脂肪变性，但通过ＪＮＫ激活所引起的凋亡状况则不一样，
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ。
ＮＡＦＩ。Ｄ）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫 性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的Ｉ临床病理综合征。 ＮＡＦＩ。Ｄ包括单纯性脂肪肝及由其演变的非酒精性脂肪性肝
节脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的摄取。胰岛索靶细胞中
Ｐ１２３Ｋ通路是胰岛素信号转导中的主要通路。目前已证明
Ｐ１２３Ｋ的表达和活性降低，则胰岛索信号无法通过Ｐ１２３Ｋ通
ＴＧ合成的基因表达，并可调节肝内糖异生和胰岛素敏感性，
ＦＸＲ缺失小鼠血浆ＴＧ、胆固醇和循环中ＦＦＡ水平显著升高，
炎（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）和ＮＡＳＨ相关性肝纤
维化、肝硬化，是一类与遗传一环境一代谢应激相关的肝脏疾
病谱。
ＳＦＡ引起的凋亡水平较高，细胞凋亡与线粒体膜的去极化和 细胞色素Ｃ释放有关。ＦＦＡ增加可使脂肪酸口氧化增加凹］。 总之，ＦＦＡ增多诱导的ＵＣＰ２高表达和脂凋亡，ＡＴＰ合成和储ｔ 备下降，加重氧化应激对肝细胞的打击和肝脏的炎症反应。 ＳＣＤ－１在高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝的形成起中枢调节
价值，而ＮＡＦＬＤ患者ＣＣＬ２１的血清含量未见明显变化。
１０过氧化物酶体增殖物激活受体一丫【ＰＰＡＲ一７ｌ ＰＰＡＲ家族包括ＰＰＡＲ２ａ、ＰＰＡＲ２７和ＰＰＡＲ２ｄ ３种亚型。 ＰＰＡＲ２＂ｒ高度表达于脂肪组织，也可见于血管内皮细胞、胰腺 ８细胞、肝细胞、肝星状细胞和巨噬细胞。ＰＰＡＲ－ｙ作为一种核 转录因子，ＰＰＡＲ一７对ＮＡＳＨ的形成可能起一定作用。能与
展综述如下。 １游离脂肪酸（ＦＦＡ）增多 ＮＡＦＬＤ主要是由于中性脂肪在肝脏中沉积所引起，
种位于线粒体内膜上的载体蛋白，具有多种功能，具有调节脂 质代谢的作用，并受脂质的反馈调节，从而抑制肥胖或脂质代 谢障碍时脂质在肝脏沉积，阻止肝细胞脂肪变性，在脂肪肝的 发生过程中起保护作用［３ Ｊ。
３
ＮＡＦＬＤ肝脏病变大鼠血浆ＦＦＡ水平升高，ＦＦＡ增加诱发肝
ＣＹＰ２Ｅ１是细胞色素Ｐ４５０的乙醇诱导形式，研究发现， ＮＡＦＬＤ中也有ＣＹＰ２Ｅ１高水平表达，并参与ＮＡＦＬＤ的形
１９５７
质和葡萄糖代谢的循环胰岛素水平的传感器，随着胰岛素水平 增高，Ｆｏｘａ２磷酸化过程增强，活性下降。Ｆｏｘａ２具有促进脂
肪酸氧化的作用，其对胰岛索的敏感性明显高于Ｆｏｘａｌ。实验
的有害自由基，阻断自由基的链式放大反应，从而起到保护细 胞的作用。但是，一旦氧化、抗氧化机制失去平衡，则对机体产 生不利的影响。随着ＣＹＰ２Ｅ１表达的增强，抗氧化剂（ＳＯＤ）、 ＧＳＨ、维生素Ｅ的含量均显著下降。由于脂质过氧化反应的
抗索（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）等。脂肪组织还可以分泌ＴＮＦ－ａ、ＩＬ．６等细胞 因子，这些脂肪细胞因子均参与肥胖相关的炎症反应（包括
的解耦联蛋白家族共有５种。分别为ＵＣＰＩ、ＵＣＰｎ２、ＵＣＰ３、 ＳｔＵＣＰ和ＡｔＵＣＰ。其分布与功能各不相同。ＵＣＰｎ２在体内
分布广泛，某些情况如肥胖患者的肝细胞以及内毒素、脂多糖 刺激，均可以诱导肝细胞内ＵＣＰｎ２ ｍＲＮＡ表达。ＵＣＰｎ２是一
机制十分复杂，本文仅对近年来在ＮＡＦＬＤ发病机制中部分进
加过氧化氢的生成，直接与线粒体的电子传递链相互作用，降 低ＡＴＰ的合成和能量储存。高脂饮食使大鼠肝脏ＳＣＤ－１
（３０００００）．
万方数据
重庆医学２００９年８月第３８卷第１５期 在肝脏表达，参与许多内源性及外源性化合物的代谢。人的 ＣＹＰ２Ｅ１主要分布在成人肝脏，并且富集于肝小叶中心区域。
显示，将突变的Ｆｏ】【ａ２Ｔ１５６Ａ导入糖尿病鼠的肝细胞后，不仅
可以逆转肝脏脂肪变性，减少肝脏三酰甘油的含量，而且可以
成。ＣＹＰ２Ｅ１不仅参与ＮＡＦＬＤ的肝细胞脂肪变，还参与肝
炎、肝纤维化的形成过程。 ＣＹＰ２Ｅ１介导的脂质过氧化有重要的作用，表现在以下几
提高肝脏对胰岛素的敏感性，明显降低血胰岛素水平。胰岛素 抵抗所导致胰岛素水平升高，Ｆｏｘａ２被抑制，进而肝脏的脂质 堆积和胰岛素抵抗加剧［５］。 ８脂肪细胞因子（ａｄｉｐｏｃｙｔｏｋｉｎｅ） 近年来研究发现，脂肪组织不仅具有内分泌功能，还具有 免疫活性。脂肪组织分泌的有致炎或抗炎作用的蛋白产物称
肪酸、肿瘤坏死因子一２ａ等导致ｌＲ的关键中介分子之一，而肝
脏ＩＲ是ＮＡＦＬＤ发生的中心环节。Ｐ１２３Ｋ属脂类激酶，可特
异性地磷酸化肌醇磷脂３位羟基，Ｐ１２３Ｋ由含ＳＨ２区的ｐ８５ 亚基和具有酶活性的ｐ１１０亚基组成。Ｐ１２３Ｋ的ｐ８５亚基能与 胰岛素受体底物（ＩＲＳ）结合，从而接近胰岛素受体（ＩｎｓＲ）并被
调节及其他系统疾病对肝脏功能的影响。对其发病机制的研
研究发现，解耦联蛋白及其同类物可使线粒体氧化磷酸化 解耦联，导致线粒体合成ＡＴＰ效率降低，使机体内的能量以热
的形式释放，提示ＵＣＰ与线粒体的能量储备有关。目前发现
究，从大体逐渐深入到细胞、分子、信号传导、网络调节等领域．
同时现在又有由微观向宏观回归的趋势，因此ＮＡＦＬＤ的发病
ＮＡＳＨ）［６．８］。 ９
增强而抗氧化能力下降，导致自由基的生成增多。自由基氧化 细胞膜的脂质和蛋白质最终导致肝细胞结构与功能的损害。 ＮＡＳＨ患者的血清学和组织学检查均存在ＭＤＡ（脂质过氧化
产物）的水平升高和ＳＯＤ的水平降低。（３）ＣＹＰ２Ｅ１的过表达
ＣＣ家族趋化因子
与ＮＡＦＩ。Ｄ发生、发展可能相关的ＣＣ家族趋化因子有
ＣＣＬ（ＣＣ—ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ
ｌｉｇａｎｄ）一２／ＭＣＰ（ｍｏｎｏｅｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ
ｐｒｏｔｅｉｎ）－１、ＣＣＬｌ９和ＣＣＩ。２１［９］。在趋化因子受体（ＣＣＲ）－２
可造成肝毒性和线粒体的损伤，同时由ＣＹＰ２Ｅ１产生的活性
氧通过扩散作用，激活肝星状细胞形成肝纤维化［４】。
５
（ＣＣＬ２／ＭＣＰ＿１的受体）基因缺陷的肥胖型小鼠，脂肪组织中 炎症细胞和巨嘴细胞数量减少，胰岛素敏感性提高．肝纤维化 明显减轻。研究发现，ＣＣＬ２／ＭＣＰ－１的血清含量从健康人到
细胞凋亡，造成肝细胞功能障碍和炎症反应。同时，脂肪肝是
能量过剩在肝脏的表现，脂肪沉积的肝脏ＡＴＰ储存能力下降， 导致肝细胞对氧应激的反应下降，加重ＦＦＡ对肝细胞的损伤。
硬脂酰ＣｏＡ去饱和酶（ｓｔｅａｒｏｙｌ－ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ，ＳＣＤ）是
类固醇调节元件结合蛋白（ＳＲＥＢＰｓ）
能量相关的信号分子的异常ＳＲＥＢＰｓ是一个转录胰岛素 抵抗与调节因子家族，参与激活肝脏胆固醇和游离脂肪酸的合 成过程。ＳＲＥＢＰｓ有３个同型异构体，多数动物组织包括肝脏 主要表达ＳＲＥＢＰ—ｌｃ，其相对选择性地激活参与ＦＦＡ合成的基 因转录。ＳＲＥＢＰ—ｌｃ受胰岛素信号通路调节。ＳＲＥＢＰｓ２１ｃ是 调节肝脏脂肪合成有关的酶［包括脂肪合成酶（ＷＡＳ）、ＡＣＣ和 ３２磷酸甘油酞基转移酶（ＧＰＡＴ）等］活性和表达的一个关键转 录因子，其过度表达可使ＦＡＳ、ＡＣＣ等表达增加．从而导致三 酰甘油在肝脏的合成增加。ＳＲＥＢＰ２１ｃ的升高除了与肝细胞 内胰岛素介导的ＳＲＥＢＰ２１ｃ转录增强所致，也可能与高胰岛索 血症时对ＳＲＥＢＰ２１ｃ前体的剪切加工增强ＳＲＥＢＰ２１ｃ的降解 延迟等有关。ＳＲＥＢＰ２１ｃ的增多可转录活化过氧化物酶体增 殖体激活受体７（ＰＰＡＲＴ），增加脂肪酸合成。
４肝细胞色素Ｐ４５０
脂质代谢和体质量调节的关键控制点。ＳＣＤ是单不饱和脂肪
酸（ｍｏｎｏｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ，ＭＵＦＡ）生物合成的限速酶，是 瘦素作用目的基因之一。在脂肪酸代谢及能量平衡中起重要调 节作用…。在ｏｂ／ｏｂ小鼠中，ＳＣＤ－１功能缺乏可通过增加
ＡＭＰ激活的蛋白激酶（ＡＭＰＫ）的磷酸化和肉毒碱棕榈酰转移
（ＮＰＹ）发生作用．抑制ＳＣＤ－Ｉ基因的表达。线粒体是神经酰 胺介导的凋亡的靶器官，在细胞凋亡中起主要的调节作用。线 粒体内膜的神经酰胺可通过抑制呼吸链的复合物Ｉ和Ⅲ，或增
ＣＹＰ４５０主要存在于生物体的内质网内，属于混合功能氧
化酶系统中的一种。人的ＣＹＰ４５０酶主要有ＣＹＰＩＡ２、２Ａ６、 ２１３６、２Ｃ，２Ｄ６、２Ｅｌ和３Ａ，细胞色素Ｐ４５０ １１ Ｅ１（ＣＹＰ２ＥＩ）主要
单纯性脂肪肝再到ＮＡＳＨ患者逐渐增高，提示ＣＣＬ２／ＭＣＰ—ｌ 可能在从单纯性脂肪肝向ＮＡＳＨ转变时起重要作用．至少部
细胞色素氧化酶（ＣＯＸ）
ＣＯＸ是线粒体内呼吸链电子传递的终末复合物，是电子 传递链的限速酶，在线粒体氧化能力调节中起关键作用。ＣＯＸ
与线粒体功能及细胞能量的产生密切相关，其编码基因的改 变、表达及酶活性的发挥。对细胞在生理和病理情况下的机能、
为脂肪细胞因子，包括瘦素（１ｅｐｔｉｎ）、脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ）和抵
方面：（１）肝细胞内蓄积的ＦＦＡ可诱导ＣＹＰ２Ｅ１活性增加，促
进微粒体氧应激。（２）在正常情况下，细胞内存在着自由基清 除剂即抗氧化剂，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、维生素Ｅ等，
它们均是细胞内莺要的自由基清除剂，可以随时清除不断生成
分地促进了白细胞在肝组织内的聚集ｒ１…。有研究发现，
ＮＡＦＬＤ患者的血清ＣＣＬｌ９含量增高，对ＮＡＦＩ。Ｄ诊断有预警
代谢和形态结构有直接影响。已知ＣＯＸ有６～１３个亚基，所 有哺乳动物真核细胞均由１３个亚基组成，其中最大的３个亚
基（ＣＯＸ Ｉ、Ⅱ和１１１）来源于线粒体。史洪涛等研究发现， ＮＡＦＬＤ大鼠肝细胞ＣＯＸ Ｉ表达变化与脂肪肝引起的脂质过 氧化反应以及肝脏损害程度密切相关，肝细胞ＣＯＸ Ｉ可能参 与了ＮＡＦＬＤ的发生。 ６磷脂酰肌醇２３激酶（Ｐ１２３Ｋ） Ｐ１２３Ｋ作为胰岛素信号转导中的关键酶，在胰岛素抵抗
酶（ＣＰＴ Ｉ）ｍＲＮＡ水平和活性，提高Ｂ氧化的速率。同时，降 低丝氨酸棕榈酰转移酶（ＳＰＴ）的ｍＲＮＡ水平及活性，降低神