蛋白酶抑 制剂
利福喷丁 卡马西平, 苯妥英钠 苯巴比妥 烟草
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抗结核药和ARVs (1)
利福平
– 是最有效的 P450 诱导剂，降低 PI和NNRTI血浆浓度效果显 著
利福喷丁
－是较弱的诱导剂，目前国际治疗指南建议如剂量调配适当， 可和下列药剂一起使用，如 茚地那韦或奈非那韦
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抗结核药与ARVs (2)
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抗逆转录病毒药物间的相互作用 (2)
药物组合
NRTI 组合 NRTI + NNRTI NRTI + PI PI 组合
注释
不要将 AZT 和D4T 组合在一起 （降低抗HIV效能）
相互作用无显著意义 不要将 DDI 和奈非那韦 或茚地那韦 在 同一时刻服用（增加胃酸，减少吸收） 药理作用可能增强
皮疹
奈韦拉平 依非韦伦 阿巴卡韦 氨苯砜
眼毒性
去羟肌苷 利福喷丁
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药物间相互作用的处理
• 药物间相互作用的知识不断在更新 • 大量的药物潜在相互作用问题对于临床医生来 说，常常难以应对 • 每次随访就诊都应有一个全面的用药史记录， 包括非处方药和备择治疗方案的用药情况 • 评判药物间相互作用时，要考虑到引起治疗失 败和严重毒性作用的问题 • 潜在的有害的药物间相互作用只在一小部分患 者中出现 • ？？？传统使用的药物
有限但很有帮助的临床经验: • 两种NRTIs 和依非韦伦 (增强剂量800mg qd) + 利福平 • 利福平 + 两种蛋白酶抑制剂 ( Ritonavir和Saquinavir)
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抗逆转录病毒药物间的相互作用 (1)
一线用药: – NRTIs组合 (AZT/3TC 或 ddI/d4T) – NRTIs 和 PI 相互作用 (NFV, RTV/SQV) – NRTIs 和 NNRTIs 相互作用 (EFV 或 NVP) 其他组合: – PIs组合 (RTV/SQV)
• 可能是导致治疗失败的一个重要原因
• 毒性的叠加可能会增加副作用发生的危险性 • 有益的药物间相互作用正被越来越多地用于增 强药效和减少毒性
3
概要
• 药物间相互作用的分类与机制 • 抗逆转录病毒药物和其他药物间的相互作用 • 抗逆转录病毒药物间的相互作用 • 毒性的叠加
• 处理原则
4
药物间相互作用的分类
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吸收
• 胃肠的pH值 • 酸性环境： • 酮康唑 • 依曲康唑 • 茚地那韦 • 中性环境： • 羟基苷 • 与铁、制酸剂、乳制品等形成复合物 四环素 • 氧氟沙星
13
分配
• 血浆蛋白质结合 • 高：PI • 低：NRTI • 在组织内聚积 • 脑：AZT、DDI
14
细胞色素 P450
• 药物的生物转化要靠酶促进，主要是肝 脏微粒体混合功能酶系统，专一性低， 能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化 作用，又名肝药酶，其中主要的氧化酶 是细胞色素 P450
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与进食相关的推荐用药
• 空腹服用:
– 去羟肌苷 – 印地那韦 – 施多宁
• 饭后服用:
– 奈非那韦 – 利托拉韦 – 沙奎拉韦
• 和食物无关:
– – – – 齐多夫定 拉米夫定 司他夫定 奈韦拉平
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34
• 有益的相互作用：甲氧苄啶使磺胺增效 • 不良的药物相互作用 • 药物治疗作用的减弱 • 副作用或毒性增强 • 治疗作用的过度增强 • 有争议性的相互作用
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药物间相互作用的机制
• • • • • • • • • • 药效学（药物对人体的影响）相互作用 相加 协同 拮抗 药物代谢动力学（人体对药物的影响）相互作用 影响药物吸收 影响药物血浆蛋结合 药酶诱导作用 药酶抑制作用 竞争排泌
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细胞色素 P450利用者
• ARV (NNRTI、蛋白酶抑制剂) • 抗感染药 如：. • 酮康唑 • 利福平, • 氨苯砜 • 口服避孕药 • 抗心律不齐药物 • 抗组胺药
16
细胞色素 P450利用者
• 香豆素抗凝血剂 • 华法令 • 长效苯二氮 • 咪达唑仑, 三唑仑
17
细胞色素 P450利用者
20
清除
• 肾小球滤过: AZT.3TC.D4T.DDI • 竞争性主动分泌:
丙磺舒， SMＺ/TMP 增加AZT (3TC?), 更昔洛韦的血药浓度
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NNRTI 药物间相互作用: 奈韦拉平
甲氰咪胍 红霉素 口服避孕药
奈韦拉平 酮康唑
蛋白酶抑制剂
利福平
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NNRTI 药物间相互作用 依非韦伦 （施多宁）
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利托拉韦－沙奎拉韦
• 利托拉韦因其强大的对细胞色素P450的 抑制作用, 而常被作为PI增效剂使用 • 研究显示当沙奎拉韦与利托拉韦r联合使 用时,沙奎拉韦的曲线下面积（AUC）增 加30到50倍 (Merry C 等人, 1997) • 联合用药减轻了剂量负担 （从 1200 mg tid 到 400mg/400 mg bid)，从而可增强依 从性和减少治疗花费
抗逆转录病毒治疗中 药物间的相互作用
云南省艾滋病关爱中心 谢荣慧
概念
药物相互作用主要是探讨两种或多种 药物不论通过什么途径给予（相同或不 同途径，同时或先后）在体内所起的联 合效应． 从目前水平来看，多数情况下只能探 讨两种药物间的相互作用．
2
探讨药物间相互作用的意义
• 明确潜在的药物间相互作用对于HIV感染患者 是很重要的
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毒性叠加(1)
骨髓毒性
齐多夫定 抗肿瘤药物 乙胺 嘧啶 利福喷丁 更昔洛韦
胰腺炎
去羟肌苷 拉米夫定 司他夫定 利托拉韦 酒精
肾中毒性
两性霉素 茚地那韦 磷甲酸 戊烷脒
肝毒性
依非韦伦 奈韦拉平 蛋白酶抑制剂 氟康唑 依曲康唑，酮康唑 异烟肼 利福平 利福喷丁
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毒性叠加(2)
神经病
去羟肌苷 司他夫定 异烟肼 酒精
9
药物间相互作用的机制
• 药物代谢动力学相互作用
• 药酶诱导作用：诱导药物代谢酶，使酶 活性加强，其他药物代谢加速
10
药物间相互作用的机制
• 药物代谢动力学相互作用
• 药酶抑制作用：抑制药物代谢酶，使其 他药物代谢受阻，别嘌呤醇，乙胺碘呋 酮
11
药物间相互作用的机制
• 药物代谢动力学相互作用
• 竞争排泌：通过相同机制排泌的药物相 互作用，可以在排泌部位上发生竞争， 易排泌的药占了孔道，减少其他 药物排 泄，如丙磺舒减少青霉素排泄
• 降血脂药物 • 新伐他丁（舒降之）, • 洛伐他丁（美降之） • 抗惊厥药物 • 卡马西平, 苯妥英钠,苯巴比妥 • •
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细胞色素 P450 诱导剂
• • • • • 诱导剂: 利福平, 利福喷丁 卡马西平, 苯巴比妥,苯妥英纳 奈韦拉平 酒精, 烟草
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细胞色素 P450 抑制剂
• • • • • • 抑制剂: 蛋白酶抑制剂 (RTV>IND>SQV >NFV) 依非韦伦 唑类抗真菌药 红霉素 甲氰咪胍
• 影响药物吸收：加速或延缓胃排空：西 沙必利，抗胆碱药 • 影响药物与吸收部位的接触：核黄素和 地高辛只能在十二指肠和小肠某部位吸 收 • 消化液分泌及其ＰＨ改变：大环内酯类 抗生素在PH较高的肠液中吸收差
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药物间相互作用的机制
• 药物代谢动力学相互作用
• 影响药物血浆蛋白结合：药物与竞争血 浆蛋白的药物相互作用
西沙必利（普瑞博思） 依非韦伦 咪达唑仑, 三唑仑 麦角胺 利福平 特非那定．阿司咪唑
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蛋白酶抑制剂的药物相互作用
酮康唑, 依曲康唑 红霉素 华法令 特非那定．阿司咪唑 麦角胺 西沙必利（普瑞博思） 安定,咪达唑仑, 三唑仑 新伐他丁（舒降之）, 洛伐他丁（美降 之） 卡马西平, 苯妥英钠, 苯巴比妥 红霉素 阿米替林 利多卡因, 美西律
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药物间相互作用的机制
• 药效学相互作用 • 相加：两种性质相同的药物联合应 用所产生的效应相等或接近两药分别应 用所产生的效应之和 • 协同：两药联合应用所产生的效应 明显超过两者之和 • 拮抗：两药联合应用所产生的效应 小于单独应用一种药物的效应
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药物间相互作用的机制
• 药物代谢动力学相互作用