第八单元基因工程和医药课文A人类基因疗法——代价沉重，但充满希望住在克利夫兰郊区的4岁女孩阿珊蒂·德西尔维娅正躺在医院洁白的床单上接受静脉滴注。

对此，她并不在意，因为这样的情况在她长期受病痛困扰的童年里是家常便饭。

在静脉滴注管的另一端悬挂着装有特殊细胞的透明塑料袋，那是她自己的白血球，通过基因修正来治疗她与生俱来的遗传性疾病。

一个瘦削的中年医生焦虑地凝视着这个娇小的身躯。

这是医学博士弗伦奇·安德森，当时他和他的同事迈克尔·布利斯（医学博士）、肯尼斯·卡尔沃（医学博士）都在美国国家卫生研究所工作。

那一天，他们和阿珊蒂·德西尔维娅一起跨过了一个标志性的里程碑，成为第一个在医学治疗前沿—人类基因疗法—进行临床试验的团队。

这个消息之所以如此令人兴奋，原因很简单：多数病变都有自己的基因构成，基因疗法为治愈诸多疾病而不仅仅是缓解病痛带来了希望，其中包括诸如囊肿性纤维化等遗传性疾病，甚至是癌症这一类的慢性疾病和艾滋病等传染性疾病。

至少在理论上是这样的。

1990年9月14日进行的第一次基因治疗距今已有10年，这10年中，对事实的夸大超过了实际效果。

在世界范围内，研究者们进行了400多次临床试验来测试基因疗法治疗多种疾病的效果。

令人惊讶的是，癌症成为研究的重点，而且更让人惊奇的是，成效甚微。

洛杉矶南加利福尼亚大学的安德森说：“最初三四年大家都充满了热情，在全世界范围内进行了两三百个试验。

后来我们开始意识到在临床方面并没有真正的突破。

”全国罕见疾病组织（这是一个由患者团体组成的联合组织）主席艾比·麦尔斯更为坦率，他说：“自最初进行的临床试验，我们没有取得什么进步。

几乎没有任何结果。

在过去的十年里，我一直很失望。

”接下来，情况变得更糟。

1999年9月，在费城宾夕法尼亚大学人类基因疗法研究所，一名患者死于基因疗法引起的反应。

18岁充满活力的杰西·吉尔辛格来自亚利桑那州图森市，他体内遭到破坏的基因引起了一种基因医学上令人困惑的新陈代谢疾病。

吉尔辛格开朗乐观、不计个人得失，为了推进科学研究，最终找到能够治愈所患疾病的疗法而远赴费城，但医学实验却夺去了他的生命。

在他去世后，人们开始采取紧急措施，将造成意外死亡的几率降至最低。

国家食品药品管理局和国家卫生研究所对宾夕法尼亚大学的研究和其他一些研究进行了调查。

调查结果令人失望，结果显示基因疗法的研究者们并没有按照联邦法令的要求上报由基因疗法实验造成的意外不良事故；更糟的是，有些科学家们还要求不要公开报道这些问题。

此后有传言称，还有其他基因治疗引起的死亡事件未报道，总共至少有6例。

最近退休的乔治敦大学肯尼迪道德伦理研究所所长、重组DNA顾问委员会前主席拉罗伊·沃尔特斯说：“为供研究的被试者而建立的保护系统没有起作用，这一点最明显的证据就是，在一个普通类型的基因疗法实验中出现的970件严重不良事件，只有35到37件（按要求）上报给国家卫生研究所；这个数目还不足严重不良事件的5%。

”该消息对临床医学研究界不啻一声惊雷，立即产生了广泛的影响，甚至危及未来的研究工作。

国家食品药品管理局生物制品评价与研究中心、细胞与基因疗法部门主任菲利普·诺谷奇（医学博士）说：“参加基因疗法的试验者急剧下降，因为公众弄不清这种疗法到底是怎么回事，他们想知道政府正在这一领域采取什么措施来恢复人们的信心。

”但并不是所有有关基因疗法的消息都是坏消息。

诚然，迄今还未看到奇迹般的疗效，但有初步迹象显示，重大突破或许已近在指日。

第一个接受令人信服的基因治疗的女孩阿珊蒂·德西尔维娅十年之后仍然生活的很好。

她患有一种名叫重症复合性免疫缺陷症(SCID)的遗传性免疫紊乱，由于这种疾病，任何与她接触的微生物都会对她产生影响。

如果没有基因疗法，她就会像有相似病例的“泡泡男孩”大卫那样度过一生。

国家卫生研究所的研究者将被破坏基因的正常副本植入她的白血球，治愈并帮助它们正常地发挥作用，以恢复她的免疫系统。

第二个接受基因治疗的孩子辛西娅·卡特谢尔和德西尔维娅患有同一疾病，也恢复得很好。

然而，一些科学家对最初这两例基因疗法不以为然，因为患病的女孩在接受基因疗法之前已经开始接受一种新药的治疗，以替代她们自身所短缺的酶，其后也一直在持续服用该药。

不过基因疗法研究的先驱安德森认为，既然十年来姑娘们服用药物的剂量一直没有变化，而她们的身体却持续显著恢复，可以推定该药物的影响微乎其微。

四月份，法国科学家报告了强有力的证据说明他们用基因疗法成功地治疗了一例不同类型的SCID（伴X染色体的重症复合型免疫缺陷症，是“塑料泡里的男孩”所患的疾病）。

巴黎内克尔儿童医院阿莱恩·菲什尔（医学博士）最初治疗的5个儿童中，有4人在接受治疗后其免疫系统完全康复或接近完全康复。

同时，费城儿童医院、斯坦福大学和加州阿拉米达市Avigen生物技术有限公司的研究者们报告了B型血友病患者的满意效果。

这个团队给被感染的腺相关病毒（A VV）中的一种血凝蛋白—凝血酶原复合物—植入了一个基因，然后通过A VV将基因植入到因缺少凝血酶原复合物而患有异常血凝功能的患者身体里。

而一般情况下，这些血友病患者则需要注射凝血酶原复合物来防止无法控制的流血。

六月份，研究人员报告又采用凝血酶原复合物基因疗法治疗了6名患者。

虽然这次基因疗法的剂量很低，没有人会期待它会有多大作用，但是该治疗减少了患者作为权宜之计注射凝血酶原复合物的次数。

国家食品药品管理局的诺谷奇说：“血友病的研究前景看好，但是还需要更进一步的研究才能知道它到底是不是一种有效的疗法。

”以上两项研究说明了基因疗法的威力。

安德森说：“我们似乎已经度过了难关，现在有相当数量的临床试验开始显示出成功的迹象。

”即使国家食品药品管理局为保证患者的安全加强了对这一领域的监督，基因疗法还是取得了进步。

诺谷奇说：“这一领域正在取得明显的进步，国家食品药品管理局认为基因疗法是有效的，但是我们不知道对哪些疾病有效。

法国最近的研究成果表明：如果你患有恰当的疾病，植入恰当的基因，那么就会取得良好的效果。

”（杜洁琼译李健审校）课文B基因修复手术治疗重症复合性免疫缺陷靶向序列可能是基因医学成功的关键美国科学家最近向外界透露了一种能够修正人类疾病背后隐藏的基因错误的技术。

如果这种方法被证明是可靠的，那么基因组的任何部分都能用它进行针对性极强的修复。

基因疗法给人们带来了很多希望，这种疗法是通过将某缺陷基因的工作副本注入细胞来对该基因进行修复。

但是这一技术遇到了很多挫折，部分原因是在细胞内加入外来基因会引起危险的、难以预料的副作用。

新技术采用了与过去不同的途径：它对原始的致病基因进行突变矫正。

网上《自然》杂志发表的一篇最新研究报告指出，这一方法可以成功地修补导致一种罕见疾病的缺陷基因，这种疾病被称为重症复合性免疫缺陷症（SCID）。

这种疾病使儿童在威胁生命的感染面前异常脆弱，也叫“泡泡男孩病”，因为早期的治疗方法是将患者放到保护性塑料隔离罩中。

查找与替换以加州里士满的森加莫生物技术公司(Sangamo Biosciences)的迈克尔·霍尔姆斯为首的研究组，为了修复缺陷基因，第一次制造了一种能够筛查人类DNA密码中数百万字母的蛋白质，以查找缺陷基因中导致重症复合性免疫缺陷症的单一24个字母序列，并将这种蛋白质与在此处进入DNA的酶进行融合。

研究人员目的是将这种酶与一段新的、和缺陷基因相匹配但没有发生突变的DNA一齐注入人类细胞。

通过剪断DNA可引发修复过程，这一过程就叫做基因重组，在此过程中细胞利用未被破坏的片断（这里指未经突变的DNA序列）来取代整个区域，从而修复创伤。

在一次实验中，该研究小组显示这种技术可以在人类大约20%的免疫细胞（即被疾病破坏的细胞）中改变导致SCID的基因。

这项技术目前还不能用于修正人体内部的细胞，但是研究人员认为他们可以提取干细胞，这些干细胞可以产生受影响的免疫细胞，修正其突变，并且将它们重新注入患者体内，使免疫系统恢复正常。

森加莫生物技术公司的研究人员也在研究应对艾滋病毒的技术。

与修正基因突变不同，他们的想法是使免疫细胞的基因出现缺陷，从而无法让病毒侵入。

事实上，上述研究说明研究人员能够设计出相似的酶，不仅可以辨认DNA，而且可以在基因组的任意一点剪断DNA，这样就有可能进行各种变动或修复。

得克萨斯州休斯敦贝勒大学医学院的遗传学家约翰·威尔逊说：“这项技术非常有效，我对此很有信心。

”量体裁衣二十多年前，研究人员就发现可以通过重组方式诱引哺乳动物细胞DNA片段置换，但这种自发式置换发生的概率只有百万分之一，对病变基本不会产生什么影响。

不过，过去几年中研究人员开始尝试量身打造一种酶。

这种酶与霍尔姆斯所使用的相类似，能够在特定部位剪断DNA，大大加快重组速率。

他们把一系列蛋白质混合匹配，这些蛋白质能够识别并结合形成由3个字母组成的特定DNA序列。

比如，将其中8个蛋白质结合在一起，他们就可以设计出一个新的组合，从而形成24个字母的DNA序列。

霍尔姆斯研究小组最先设计出了能够成功识别人体内致病变异基因的酶，并证明它可以促进基因有效修复。

“效果棒极了，”尤他州立大学酶类研究专家达娜·卡罗这样评价。

该研究小组希望证明，用该技术治疗症复合性免疫缺陷症较传统基因疗法更安全。

法国一项传统基因疗法临床实验两度被终止，原因是三位受试儿童出现了癌变：大概是因为修复性基因被注入细胞后与致癌基因结合在了一起。

新的基因修复技术应该能够避免这样的风险，因为新基因是在原址取代原有变异基因。

“基因组不会受到损害，”森加莫高级研究主管菲尔·格里高利解释说。

研究人员也承认该技术仍存在潜在缺陷。

比如，打造出能够识别基因组中某个特定位置的酶将非常不容易。

还有人担心酶可能在错误的位置剪断、破坏DNA。

威尔逊说：“我们并不想随随便便就将基因组切断。

”（杜洁琼译李健审校）。