– 对血糖变化不能作出灵敏分 泌反应
– 第一时相反应减弱、消失
– 第二时相分泌延缓 • 第一阶段：相对不足。 分泌量可为正常或高于 正常，但对高血糖而言 仍为不足
• 第二阶段：绝对不足， 分泌量低于正常
• 由部分代偿转为失代偿 状态
胰 岛 素 分 泌 （ 纵 坐 标 ） 基值
高葡萄糖水平 第1相
第2相
早发糖尿病
肥胖 /胰岛 素抵抗
-cell function Insulin resistance
MODY
衰老
非肥胖/胰岛 素敏感
0
25
50
75
100
Age
Modified formO'Rahilly BMJ 1997;314:955
胰岛素抵抗: 遗传性的与获得性的影响
遗传性
少见突变 胰岛素受体 葡萄糖转运子 信号蛋白 常见形式 大量未经确认的
胰岛素 敏感性
30% 50% 70% 100%
胰岛素 分泌
50% 70% -100% 150% ~ 100%
2型 糖尿病
糖耐量低减
血糖代谢 受损
正常糖代谢
大血管病变
50% 40% 10%
Leslie RDG等，《糖尿病发病的分子机制》P 131~156,1997 年。）
2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷
• 胰岛素(分泌)缺陷
4
%3
3.2 2.8
患2 病1 率
0
1
* 1980
1994
1996#
* 全国糖尿病研究协作组, 中华内科杂志, 1981; 20:678 全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997; 36:384
# 向红丁等,中国糖尿病杂志, 1998; 6:131
中国不同地区儿童1型糖尿病发病率情况 （WHO diamond Project)
糖尿病前期
临床糖尿病
糖尿病
时间
可能进行干预的阶段
GENETICALLY AT-RISK
MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE
BETA CELL MASS
GENETIC PREDISPOSITION
INSULITIS BETA CELL INJURY
• 2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率
在同胞兄弟姐妹中
~ 38%
在2型糖尿病患者的子女中 ~ 33%
• 在年龄大于60岁的纯种 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大约 为 83%
在混血儿中则大约为 17%
糖尿病的基因
未知的2型糖尿病基因 (~ 70 %)
Wolfram (< 1 %) MIDD (< 1 %)
(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)
• 多囊卵巢综合征
1型糖尿病的自然病程
触发因素-细胞体积Βιβλιοθήκη 100 %遗传易感性
0%
细胞 (T CELL) 自身免疫
胰岛炎--细胞损伤
体液自身免疫
(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.)
第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT)
糖耐量异常
(OGTT)
获得性
较少运动 饮食过量 老龄化 用药 高血糖 FFA升高
胰岛素抵抗
组织器官水平的IR
骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮
糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖异生↑糖分解↑ NO↓，CT↑
亚细胞及分子水平的IR
受体前抵抗 — Ins-Ab
— Ins分子结构异常 — Ins降解加速 — Ins拮抗激素
胰岛素受体后抵抗
组
发现糖尿病易感性基因的展望
• 根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 • 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 • 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性
的 • 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 • 基因治疗
2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变
胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖
10-14 10-14 5-9 10-14 10-14
<现代糖尿病学>,朱禧星主编
1型糖尿病– 分类
• 免疫介导糖尿病 标志有： 胰岛细胞自身抗体(ICA) 胰岛素自身抗体(IAAs) 谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65) 酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗体
• 特发性糖尿病 呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始 终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联
* 成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 - 发病时非肥胖 - 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性 - 具有1型糖尿病易感基因
免疫介导1型糖尿病
指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病
• 1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型
胰岛素分泌受损
被FFA恶化
↑游离脂肪酸 =↑高血糖
被FFA恶
被FFA恶
化
化
肝脏产生 葡萄糖增多
葡萄糖摄取减少
-细胞功能与胰岛素敏感性之间的关系
DI（Disposition Index) =Si x AIRG
-细胞功能和胰岛素敏感性随年龄减退
Percentile lines for the relationship between insulin sensitivity (SI) and the first-phase insulin response (AIR glucose) based on data from 93 normal subjects
糖尿病的研究新进展
内容
• 糖尿病的流行病学 • 糖尿病的病因及发病机理 • 糖尿病的预防 • 糖尿病的治疗
糖尿病患者人数最多的国家
60 50 40
百 30 万 20
10 0
1995
2025 India China US
Source: King H, Rewers M, WHO, Diabetes Care 1993; 16:157-177
病毒
• 肠病毒 • 社会交往 •免疫
其他
母亲年龄 出生顺序
2型糖尿病的病因
• 遗传因素 • 肥胖 • 年龄 • 生活方式
2型糖尿病的遗传成分
• 家族发病倾向
• 在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性
• 在年龄大于60岁的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大 约为10%
Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S360S.)
Stephen O'Rahilly, BMJ 1997;314:955 (29 March)
Type 2 diabetes----The talk between declining -cell function and increasing insulin resistance
• 迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个 （包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色 体上
• 我们相信，我们有能力去发现那些数量有限的 候选基因，以测定特殊的等位基因与疾病易感 性的关联
• 家族遗传的显著性比2型糖尿病弱
1型糖尿病的环境因素研究概况
饮食
• 牛奶 • 母乳 • VIT D • 鱼肝油 •硝酸盐/亚硝胺
100
速发型
普通型
30
20
诊断
10
诊断s
儿童期
青少年期
诊断
ICA +/GAD+ ICA -/GAD???
成人 （LADA）
1型糖尿病的发病机制— 遗传家族性
• 如前所述，对TPYE1的单卵双胞胎随访，发病 一致率为30-50%
• 资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比母 亲更为显著
• 对于TYPE1的遗传学研究显示，TYPE1是多基 因、多因素的共同结果
• 后天获得性的肥胖
• 胰岛素缺陷
• 久坐的生活方式
• 肥胖
• 吸烟
• 宫内生长迟缓
• 外源性的毒素
60
年龄(岁 )
诊断
30-50 % 的患者在 诊断时已发生晚期 糖尿病并发症
2型糖尿病－两方面的异常
基因
基因
胰岛素分泌异常
胰岛素抵抗
± 环境因素
± 环境因素
IGT
IGT
2型糖尿病
2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素
发病年龄（岁）
0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14
年发病率/10万 高发年龄组（岁）
0.19 0.23 0.36 0.4 0.54 0.55 0.56 0.77 0.72 0.96 0.97 0.47 (汉族) 1.26(维吾尔族)
胰岛素受体基因 (< 1 %) MODY (~ 4 %)
未知的 LADA 基因 (~ 10 %)
未知的1型糖尿病 基因 (~ 15 %)
根据主要的遗传学特征，2型糖尿病 的分类
2型 糖尿 病
胰岛素抵抗 胰岛素缺陷
肥胖 宫内生长迟缓
2型糖尿病 的单基因亚组
胰岛素抵抗 肥胖
胰岛素缺陷 宫内生长迟缓
2型糖尿病 的寡/多基因亚
0～5 分钟 时间
胰岛素分泌缺陷的原因
• 高血糖毒性 • 高脂毒性 • 年龄 • 胰岛素抵抗 • 遗传因素 • 胰岛淀粉样多肽沉积 • 磺脲类降糖药？
2型糖尿病: 葡萄糖毒性在发病机制中
的角色
葡萄糖 毒性