Apoptosis
Long term CSII (30 months) reduces inflammatory markers
Noh YH et ai DMRR 2008
亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性
I型糖尿病
Hale Waihona Puke MODYLADA ? 其它
线粒体 基因突变
胰淀素 基因突变
II 型糖尿病
Implication of Genetic Variants Near NEGR1, SEC168, TMEM18, ETVSIDGKG, GNPDA2, LIN7CIBDNF, MTCH2, BCDIN3DIFAIM2, SH2B1, FTO, MC4R, and KCTD15 with Obesity and Type 2 Diabetes in 7705 Chinese
Genetic variants and/or epigenetics
Glucotoxicity
Chronic Hyperinsulinemia
Lipotoxicity(e.g.FFA)
Oxidative stress
Adipokines and Cytokines (IL6,TNF alpha)
ER stress
Chronic Hyperamylinemia
HIAPP oligomer toxicity
Reduced gene transcription
Boden G.Shulman GI.Eur J Clin Invest.2002;32:14-23 Finegood DT.Topp B.Diabetes Obes Metab.2001 Butier PC et al.Endocrine Review.2008
糖尿病强化治疗的理念与临床实 践
降糖治疗中的共识与困惑
• 共识： – 长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因 – 保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标 – 高血糖、低血糖与心血管事件密切相关
• 困惑 – 降糖的个体化 – 降糖的手段和时机(糖尿病分期治疗与不同靶目标） – 降糖的目标值 – 降糖的性价比
Fox O1下调对糖代谢的影响
Fox O1基因沉默对糖代谢的影响
Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.
1.3 1.6
1.9 2.1 3.0 3.5
风险增加值
控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗
香港糖尿病注册登记研究
其它 37%
肿瘤 21%
心血管疾病 20%
肾病和泌尿 生殖器疾病
11%
呼吸疾病 11%
肿 瘤 的 累 积 发 病 率
胰岛素应用
否 是 未检查 已检查
C. 新使用者队列在数年内的随访时间
肿 瘤 的 风 险 比
2.0
HR (95% CI)
1.0 0 03
Lancet 2010; 2215
4
5
6
7
8
9 10
平均空腹血糖浓度 (mmol/L)
年龄，吸烟状态，BMI，收缩压调整后的HR
50g血糖后2小时 vs. 冠心病死亡
新糖尿病除外；阈值=4.6 mM
1.6
年龄调整后的HR：1.22 (1.14-1.30)/1 mM 2小时血糖升高>4.6
A, Fasting blood glucose levels. B, Fasting plasma insulin levels. C, Blood glucose profiles during GTT. D, AUC of blood glucose profiles during GTT.
Qu Shen, Henry Dong et al. Endocrinology 2006, 147(12):5641–
So WY 等人，DMRR 2008 Yang XL等人，Diabetes 2010
营养
IGF-1 瘦素 脂联素 细胞因子
炎症趋化因子 糖尿病？
肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响
肥胖
糖尿病
高胰岛素血症 高糖血症 高脂血症
肿瘤
Physical inactivity Dietary Risk Factors
Foxo1-∆256对db/db小鼠糖异生相关激酶的影响
Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.
Ng MCY等人，JCEM 2010
日本110例瘦体形II型糖尿病患者中应用强化胰岛素 治疗方案使微血管病变并发症减少70%
视网膜病变
病 人 的 累 积 百 分 数
Ohkubo Y 等人，DRCP 1995
(月)
病 人
的
累
积
百
分
数
肾脏病变
糖尿病 & 癌症风险
荟萃研究，2005~2007
胰腺癌(Huxley, Br J Cancer, 2005) N=36 大肠癌 (Larsson, J Natl Can Inst 2005); N=15 膀胱癌 (Larsson, Diabetologia 2006); N=16
?
Diabetes
Cancer
?
Hyperglycemia
Death
Co-morbidity Infection
CKD/ESRD CHD/CHF
F.Brancati. Johns Hopkins University.with permission
糖尿病的治疗选择
- 糖尿病的综合治疗
–一般治疗 –强化治疗
Foxo1-∆256对db/db小鼠糖代谢的改善作用
Shen Qu and Dong HH. Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action. Endocrinology. 2006;147(12):5641-5652.
分 数
BMI Z (95% CI)
Chan JC 和 Kong APS，Textbook of Diabetes 2010
BMI增加时各等位基因的加权病例数
Ng MCY等人，JCEM 2010
比 值 比
Implication of Genetic Variants Near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in Type 2 Diabetes and Obesity in 6,719 Asians
住院早期血糖的良好控 制能够改善患者的早期
及远期预后
胰岛素治疗的利与弊
• 胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成 代谢
• 胰岛素作用的多重性：脂肪、蛋白与碳水 化合物
• 胰岛素治疗的危险性：低血糖、血管增殖 、细胞增殖、体重增加
• 有理有节，胸有成竹
Why do beta cells fail?
前列腺癌(Kasper, Cancer Epi 2006); N=19 0.84
乳腺癌(Larsson, Int J can, 2007); N=20 子宫内膜癌 (Friberg, Diabetologia 2007); N=16
1.82 1.30 1.24
1.20 2.10
OR ： 0.6 0.9 1.0 风险降低值
5
Fox O1与NAFLD
Fox O1上调对糖代谢的影响
生理状态下： 禁食(C–E)和进食(F–H)条件下肝细胞FoxO1表达
Shen Qu and Dong HH. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434
FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤
• 单一口服药 • 口服药联合 • 口服药-胰岛素联合 • 胰岛素(MDI; CSII)
–超强化治疗
• 除严格控制血糖外 • 还要严格控制血压、血脂、血黏度、高血凝状态等
Foxo1在糖代谢异常与肝脂肪沉积 共同发病机制中的基础与临床研究
Institute of Metabolic Science
困惑？
何时启动 中间环节 因果关系 转归结局
NAFLD
研究背景（二）
• FoxO1主要功能是作为PI3K/Akt，在胰岛素信号传 导中起着负调节作用。
• 此外，Foxo1蛋白在胚胎发育、细胞周期调控、糖 脂代谢和免疫调节等多种生物学过程中起调节作用
• 近年研究证实Foxo1在糖脂代谢紊乱中起重要作用, 尤其对于肝脏代谢的调节起关键作用。
人体选择性肝脏胰岛素抵抗
胰岛素抵抗/ 代谢综合症 • 肥胖（中心性） • 胰岛素抵抗/ II型糖尿病 • 血脂异常 • 脂肪肝 • 高血压 • 多囊卵巢综合征（PCOS） • 黑棘皮病 • 低脂联素 • 低水平性激素结合球蛋白
（SHBG）
现状！
多因素 多系统
研究背景（一）
糖代谢异常 胰岛素抵抗Fox O1脂代谢紊乱
Foxo1对代谢的影响及其作用机制
Forkhead box O1 (Foxo1)
Insulin
Phosp
IRE
PEPCK G6Pase
IRS