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目前认为手术切除是胰腺癌唯一的可治愈性手段,然而,85%的胰腺癌患者就诊时已属晚期或发生远处转移,手术切除率仅10%～15%[1],故胰腺癌的早期诊断具有着非常重要的意义。
随着分子生物学、基因组学、蛋白组学和生物信息学的发展,为新的胰腺癌标记物的发现提供了新方法、新手段,提高了胰腺癌早期诊断的可能性。
近年,有关胰腺癌标记物的文献报道较多,在胰腺癌早期诊断、疗效观察以及随访监测、预后等方面具有重要意义。
主要包括血清学肿瘤标记物、基因肿瘤标记物、肿瘤组织标记物、胰液肿瘤标记物和采用全基因组和蛋白质组学手段分析、探索肿瘤标记物等。
胰腺癌患者血清中可含有较多的肿瘤标记物,同时临床采血方便安全可靠,临床应用较多的是血清学肿瘤标记物如CA19-9和CA242,以及癌胚抗原(CEA)等。
*黑龙江省大庆市第四医院然而,现阶段血清学肿瘤标记物由于灵敏度及特异性尚未尽如人意,故临床急需有效的联合检测以提高胰腺癌早期诊断率,改善整体治疗效果。
胰腺癌基因肿瘤标记物可作为血清学肿瘤标记物的有效补充,本文就现阶段胰腺癌基因肿瘤标记物的最新发展给予简要综述。
1 原癌基因 胰腺癌的最初发生一般需要多个基因突变连续性积累,从一个内皮的非典型增生到原位癌,再到侵袭性肿瘤的过程,是一个多阶段多步骤的过程。
在这个过程中,控制细胞分化、增殖和凋亡的多个基因出现了异常改变,包括原癌基因K-r as基因的点突变,HER2/neu的过度表达和抑癌基因P53、P16等的失活等,随着研究的进展,还发现了端粒与端粒酶等亦与胰腺癌的发生发展密切相关,故胰腺癌实质上是一种基因疾病。
现阶段认为与胰腺癌发生、发展关系密切的原癌基因包括K-ra s、HER2/neu、丝/苏氨酸激酶2(Serine/T hr eoninekinase2,A K T2)、EG FR(Epiderma l g ro w th factor recepto r)、Strat ifin等。
K-ras基因是目前研究最多,且认为与胰腺癌关系最为密切的原癌基因之一。
K-r as基因编码的P21蛋白是膜相关G蛋白,通过和细胞膜上络氨酸激酶受体结合调节细胞的增殖和分化。
其原癌基因发生突变成为癌基因,编码的蛋白如在生长因子介导的信号通路中过度活化,即可诱导胰腺导管上皮细胞发生化生及瘤变,如果达到一定的浓度可诱导胰腺上皮细胞向侵袭性导管腺癌转化[2]。
现阶段认为早期胰腺导管癌中有高于90%的K-r as基因在12密码子发生点突变,故该基因是目前胰腺癌基因治疗的重要靶点。
胰腺癌患者的血清、胰液及肿瘤组织中也可以检测到K-ras基因的改变,使得该基因检测的临床可操作性更强。
研究发现,K-r as基因12密码子的点突变常常发生在胰腺癌的早期阶段,甚至有的胰腺癌患者胰液中检测到K-r as突变基因一年后才出现临床症状,故现在临床开展了对胰腺癌高危患者的胰液和粪便的K-r as突变基因筛查以助于胰腺癌的早期发现。
然而通过外周血、胰液检测K-r as基因突变的敏感性并不高,只有27%～81%,而且特异性也较差,难以与慢性胰腺炎、胰腺上皮化生及PanIN区分开来。
现阶段研究K-ras的重点主要集中于如何改善检测的方法和手段提高诊断价值,有报道称,内镜超声(Endoscopic U ltra so nog raph,EU S)引导下的细针穿刺获得胰腺组织进行K-r as基因的检测有助于胰腺癌和慢性胰腺炎的鉴别[3]。
研究发现外周血K-ra s突变基因的表达水平与CA19-9表达水平关系密切,且K-r as基因和CA19-9联合应用,检测结果的敏感性可增加为91%,对胰腺癌早期诊断意义重大[4]。
K-r as基因在胰腺癌患者预后的判断发面也有重要研究价值,有研究对胰腺癌术后患者进行随访,发现术后切缘发现K-ras基因突变的病人,术后平均生存期只有15个月,而切缘未发现K-ras基因突变的患者其术后平均生存期为55个月[5]。
综上,K-r as基因在胰腺癌早期诊断、预后判断、甚至基因治疗方面都有着意义深远的、广阔的前景。
2 抑癌基因 胰腺重度不典型增生和胰腺癌组织通常发生P53基因、BRCA2及DP C4基因基因的失活,因此类基因一般在胰腺恶性组织中发现,故被认为是胰腺癌发展的晚期相关因素。
胰腺癌关系最密切的抑癌基因为P53基因,约60%～80%的胰腺侵袭性肿瘤中发现该基因的失活,抑制细胞的凋亡并导致细胞的过度生长,且该基因在慢性胰腺炎中通常为阴性。
综上,我们认为P53突变在胰腺癌的发生过程中是具有高度特异性的肿瘤标志物。
虽然,P53的基因突变和胰腺癌的分型及恶性程度无密切相关性,但有报道称P53基因阳性患者,术后采取化疗生存率较高[6],故目前认为P53基因与患者术后化疗预测生存率有一定相关性。