任何不良事件 96.3 96.7 任何严重不良事件(SAE) 82.1 84.1 需要永久停止使用研究药物的SAE 31.5 32.1 在超过2700例终末期肾病患者使用中, 与药物相关的SAE 1.2 0.8
导致死亡的不良事件 46.1 48.0 0.49 可定治疗组的不良事件发生率与安慰剂相似(P=0.56) 肝脏疾病 4.8 3.9 0.28 肌病 22.3 24.9 0.21 横纹肌溶解 0.2 0.1 0.66 新诊断的癌症 7.7 8.6 0.41 新发糖尿病 0.7 1.0 0.40 ALT >4 X ULN 0.4 0.4 0.75 肌酸激酶 3-5 X ULN 0.5 0.4 0.79 0.2 0.2 0.99 肌酸激酶 >5 X ULN
代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细 胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的 代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。 N位去甲基代谢物的活性比瑞 舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。 排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的 和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。 血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝 脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞 舒伐他汀的清除中很重要。 人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面 积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。
降脂 幅度
斑块 研究
事件 研究
安全 性评 价
JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度 CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响
• • 目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年），瑞舒伐他汀20mg
瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料
• 适应症
– 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异 常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症 （IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除 疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑 10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品 最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。 对本品任何成分过敏者 活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30mL/min）； 肌病患者；
降低可用剂量及修改说明书
• FDA的调查结果使得‚可定‛逃过一劫，同时要求阿斯利康公司修改 ‚可定‛处方说明书的申请。新说明书着重强调，医生在为亚裔患者 、有严重肾病以及正在服用环孢霉素的患者开处方时，所列出的可定 的起始剂量应为5毫克的最低水平，而该药的最高剂量应不超过40毫 克。FDA建议亚裔患者服用这种药时要降低剂量，并要求生产商阿斯 利康在药品说明书中对此注明。
COSMOS研究：斑块逆转的实例
女性，53岁 IVUS的变化
基线
76周
Circ J 2009;73(11):2110-7.
降脂 幅度
斑块 研究
事件 研究
安全 性评 价
JUPITER：瑞舒伐他汀显著降低心血管终点 事件风险
•
•
目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效
设计：纳入3267例基线时eGFR< 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）
主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌 梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术 0.05
0.00 0 1 2 3 4
随访时间（年）
Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. 瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症
药物相互作用
瑞舒伐他汀
环孢素 维生素K拮抗剂：华法林
中国SFDA批准的产品说明书 阿托伐他汀

药 物 相 互 作 用


吉非贝齐和其它降脂产品
蛋白酶抑制剂 抗酸药 红霉素 口服避孕药
细胞色素P450 3A4抑制剂：（克拉霉素、与蛋白酶 抑制剂合用、伊曲康唑） 葡萄柚汁 环孢霉素 利福平和其它细胞色素P450 3A4诱导剂 地高辛 口服避孕药 华法林（当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对 凝血酶原时间无临床显著影响。）
降脂 幅度
斑块 研究
事件 研究
安全 性评 价
降脂 幅度
斑块 研究
事件 研究
安全 性评 价
瑞舒伐他汀不同剂量降脂幅度
5mg
瑞舒伐他汀
10mg 43%
20mg 48%40mg Nhomakorabea80mg
38%
（未批准） （未批准）
降脂 幅度
斑块 研究
事件 研究
安全 性评 价
瑞舒伐他汀他汀稳定/逆转斑块研究
研究名称 METEOR ASTEROID COSMOS

估计不存在由细胞色素P450介导 的代谢所致的药物相互作用
1. 瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日） 2. 阿托伐他汀钙片说明书 （修订日期：2011年04月20日）
瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶 的抑制剂，也不是酶诱导剂。
阿托伐他汀经细胞色P450 3A4代谢 与细胞色素P450 3A4的抑制剂合用时可能发生药物 相互作用。 与细胞色素P450 3A4诱导剂联合应用可以使阿托伐 他汀血浆浓度产生不同水平的降低
• ‚我们对该药物在普通临床治疗情况下的安全性感到担忧，‛研究报 告写道，‚为了谨慎起见，医疗人员目前最好在治疗时优先使用其他 他汀类药物。‛ • 美国医学协会（AAA）的报告结果显然和美国食品药物管理局（FDA ）出现矛盾，后者认为‚可定‛的副作用并没有超过其他同类药。然 而《美国医学协会期刊》的报告却指出，使用‚可定‛引起并发症的 几率，比市场上其他3种他汀类降脂药高出2到6倍，其中包括肌肉萎 缩可能引起的肾衰竭。这份报告基于FDA对‚可定‛上市第一年的统 计数据进行研究，认为520万人中大约有145例会出现副作用。
治疗干预 瑞舒伐他40mg vs. 安慰剂 瑞舒伐他40mg （自身对照） 瑞舒伐他2.5-20mg(自身对照）
评估手段 CIMT IVUS IVUS
研究时间 2年 2年 19个月
对斑块影响 阻断进展 逆转 逆转
根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为20mg/天。
COSMOS研究：亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg逆转斑块
0.15
eGFR
<60 ≥60
瑞舒伐他汀组*
1.08 0.69
安慰剂组*
1.95 1.21
HR
0.55 0.57
95%CI
0.38-0.82 0.45-0.72
P值
0.002 <0.001
主要终点事件累积发生率
0.10
CKD 安慰剂 无CKD 安慰剂 CKD 瑞舒伐他汀 无CKD 瑞舒伐他汀
*100人-年
• 2003年8月获准在美国上市； • 2007年4月在中国上市，在中国上市的剂量有５毫克、１０毫克和２０ 毫克三种。
安全性风波
• 2004年美国媒体报道说，29名服用此种抗胆固醇药品的患者都出现 了不同程度的肾功能受损的状况。
• 2005年《美国医学协会期刊》一期的研究报告中表示，虽然‚可定 ‛只在小范围的患者中产生副作用，但其几率已经大大超过同类药物 。因此专家建议说，医生应当尽量让患者使用其他的他汀类降脂药， 不到万不得已，尽量不要使用‚可定‛。
Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.
AURORA研究：在终末期肾病患者中，瑞舒 伐他汀治疗的不良事件发生率与安慰剂相似
发生不良事件的患者比例（%）
瑞舒伐他汀 (n=1389)
安慰剂 (n=1378)
P值
0.56 0.80 0.78 0.35

主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： • 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 • 自基线到26周和52周的GFR改变
瑞舒伐他汀10 mg 瑞舒伐他汀 20 mg 阿托伐他汀40 mg
周次 0 阶段 1 4 阶段 2
PLANET Ⅱ
进展性肾病无糖尿病 (N=237) 空腹LDL-C ≥90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗>3月
撤市风波
• 自2003年8月可定在美国上市以来，Public Citizen就一直揪住这个他汀新 贵不放。这个消费者团体去年援引可定曾经引起的16例严重不良反应，要 求美国政府从市场上撤出可定。2004年12月，美国FDA官员大卫。葛兰汉 姆博士在美国参议院财政委员会听证会上宣布，对包括‚可定‛在内的5 种热销药物进行检查，从而决定它们是否还应该在市场上流通。FDA随后 立即开展相关调查。当时的情形令很多人联想起2001年拜耳的他汀药拜斯 亭的退市，不免也为可定的市场前景捏一把汗。经过3个月调查，FDA却 判定‚没有证据显示，‘可定’的危险性更大‛，并以此为由拒绝了美国 一家消费者团体撤回‚可定‛的要求。 • Public Citizen是一家非营利性组织机构，成立于1971年。30年来，这家 全国性组织以‚保障健康、安全和民主‛为己任，向数百家药品和食品制 造商发出挑战。2003年，FDA迫于被Public Citizen告上法庭的压力下， 撤除了百时美施贵宝的一种抗抑郁药Serzone（奈法唑酮）。Public Citizen还曾迫使致癌物质苏丹红二号色素在美国的全面退市。由于这家消 费者团体不接受任何企业、组织和政府机构的捐款，因此他们得以保持一 定的独立性和权威性，在美国的名气和影响力也越来越大。