重症肌无力的治疗进展（综述）重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。

其发病原因包括自身免疫、被动免疫（暂时性新生儿MG）、遗传性（先天性肌无力综合征）及药源性（如D-青霉胺等）因素等。

临床特征为某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状，通常眼外肌受累最常见，晨轻暮重，持续活动后加重，休息后可缓解。

眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最常见的首发症状，可以见于80%以上的MG患者，可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，但瞳孔大小正常。

面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈面具样面容。

咀嚼肌受累可致咀嚼困难。

咽喉肌受累可以出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。

颈部肌肉受累以屈肌为著。

肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。

呼吸肌无力可以导致呼吸困难、皮肤黏膜发绀等。

MG的治疗原则包括:(1)提高NMJ传导安全系数:主要应用胆碱酯酶抑制剂,增加NMJ的乙酰胆碱(ACh)释放及肌肉反应性,尽快恢复患者的功能和减少不良反应;如有低血钙应予纠正;避免使用ACh释放抑制剂如肌松剂等。

(2)免疫治疗:包括胸腺摘除及手术后胸腺放疗、抗胸腺淋巴细胞血清、免疫抑制剂(如糖皮质激素或细胞毒药物)等,以及应用大剂量免疫球蛋白静脉滴注(IVIG)、血浆置换(PE)、胸导管淋巴引流、淋巴(细胞)置换、诱导抗个体基因型抗体等降低血清AChR-Ab水平。

(3)根据患者的临床分型及表现采取个体化治疗:可采用Osserman改良的MG分型,例如,单纯眼肌型可用糖皮质激素门诊治疗,全身型早期患者应用激素治疗过程中症状可能加重,如出现呼吸肌麻痹应住院治疗。

1.药物疗法1．1 MG的对症治疗胆碱酯酶抑制剂是MG治疗的一线药物,可抑制胆碱酯酶活性,增加NMJ突触间隙ACh含量而改善症状,但不能影响疾病进展,可用于除MuSK抗体阳性的MG(anti-MuSK antibody posi-tive myasthenia gravis,MMG)以外的所有患者[1-2]。

临床应用最广的是溴化吡啶斯地明,起始剂量一般为30～60mg,1次/3～6h,根据症状调整间隔时间。

国内一般最大剂量为480mg/d。

其常见不良反应包括心动过缓、流涎、恶心、呕吐、腹泻、腹部绞痛、头痛、多汗、流泪、瞳孔缩小和肌肉痉挛等,胃肠不适是最常见的不良反应,可用阿托品拮抗,偶可发生影响凝血系统而导致出血倾向。

药物过量可导致肌无力加重伴肌束震颤,甚至胆碱能危象。

肌肉颤搐可明显困扰患者,拉伸练习和控制焦虑有助于减轻症状。

溴吡斯的明常不能改善延髓支配肌如吞咽或呼吸肌功能,主要是由于过多的黏稠唾液或呼吸道分泌物使病情加剧。

因此,对延髓肌或呼吸肌受累的MG患者应减量或间断使用溴吡斯的明,特别是对于上呼吸机的患者,停药常可改善其吞咽困难和呼吸肌麻痹症状。

目前有关胆碱酯酶抑制剂的研究热点是寻找作用时间更长、对乙酰胆碱酯酶作用更具特异性的新型制剂。

1.2 免疫治疗1.2.1 短期免疫治疗对于急性进展的MG、MG危象或术前准备等情况,常用IVIG和PE进行短期高效的免疫治疗,尽快缓解症状和改善预后。

IVIG:可能通过竞争自身抗体,干扰AChR-Ab与ACh结合及干扰T细胞抗原识别等机制发挥作用。

一般于5d内起效,持续时间数周至2个月。

IVIG用于MG急性期或MG危象,作为减少长期口服免疫抑制剂用量的辅助治疗或尝试用于免疫抑制剂疗效不佳或不能耐受者,其疗效已被普遍肯定[3]。

而对于轻度或中度MG患者,有学者认为IVIG并未明显优于安慰剂。

曾有人用IVIG或安慰剂治疗15例轻度或中度MG患者6周,疗效差异无统计学意义[5]。

标准方案为400mg/(kg·d),连续5d为一个疗程。

不良反应较轻微,如早期出现寒战、肌痛与胸痛,以及头痛、无菌性脑膜炎、高凝状态等,其严重不良反应如肾脏损害少见。

IgA选择性缺乏者可出现过敏反应。

使用前要评估患者状态,疗程中应密切监测肌酐及血尿素氮。

PE:血浆置换包括双重过滤法(double filtration,DF)、免疫吸附法(immunoad-sorption,IA)和血浆交换法等,有人将DF和IA两种疗法进行比较,且以MG评分和血清学改变,即AChRAb滴度、免疫球蛋白浓度及血浆生化等作为评价指标,结果临床疗效差别无统计学意义,但IA法AChRAb清除率高,且IgA和IgM清除率低于DF法[19]。

通过采用健康人血浆或血浆代用品置换患者血浆,从而降低患者外周循环中AChR-Ab水平,促使NMJ 处结合的抗体解离。

通常1周起效,持续作用1～3个月。

PE用于急重症MG患者或手术准备的短期治疗已得到普遍认可[3]。

PE与IVIG的适用范围相似,大多数临床试验认为二者的疗效无统计学差异[4],IVIG的不良反应可能更少[4],花费也低,PE对IVIG抵抗的患者可能有效,对MMG患者疗效优于IVIG[2],改善呼吸肌功能效果更好。

通常用法为每次按体质量50mL/kg或2L置换液,每周1～2次,连用3～8次。

不良反应包括低血压、柠檬酸盐所致低钙性感觉异常、静脉穿刺感染和血栓等并发症,反复行PE还可能导致出血倾向。

近来利用免疫吸附树脂的免疫吸附血浆置换(immunoadsorption plasmapheresis,IA),用对AChR-Ab有特殊亲和力的配体制备的过滤柱,能特异性地去除MG患者血浆中的AChR-Ab。

IA与PE相比临床疗效无统计学差异,但不良反应少且有特异性清除抗体的优势,对AChR-Ab 清除率高而对IgA和IgM清除率低,可使MG症状得到稳定改善[5]。

1.2.2 长期免疫治疗主要包括糖皮质激素及非激素免疫抑制剂,通过长期抑制免疫反应治疗MG,达到诱导和维持患者病情缓解的目的。

尽管多为非特异性免疫治疗,但目前免疫抑制剂在大多数MG患者疗效较好。

1.2.2.1 糖皮质激素(以下简称激素):可抑制AChR-Ab的合成,增加突触后膜AChR数量,并对免疫系统有广泛抑制作用，被广泛用于MG治疗。

激素是目前最常用、起效最快的一线药物,用于胆碱酯酶抑制剂不能完全改善的或中、重型MG患者,病情迅速进展者或胸腺切除围术期免疫抑制治疗者[3],还可延迟或阻止眼肌型MG向全身型进展者。

患者合并呼吸肌无力或延髓症状时应用免疫抑制剂治疗通常首选激素。

患者需被告知预期的并发症,知晓和签署知情同意书。

如患者不同意接受激素治疗,联合应用大剂量IVIG或PE可视为一种替代方法。

临床可根据患者病情选用不同的治疗,主要有两类方案:(1)大剂量冲击疗法+小剂量维持:适于住院治疗的重型病例,先给予甲泼尼松1000mg静脉滴注,连用3～5d;随后根据病情可改地塞米松10～20mg静脉滴注,连用7～10d;病情稳定后给予泼尼松60～80mg,每晨顿服,当症状基本消失后缓慢减量至隔日顿服泼尼松40mg,维持1年以上。

部分患者在使用激素早期可出现短暂的症状加重,病情恶化出现于治疗的第一个月,一般在前数日内,因此可辅以PE或IVIG等短期治疗方案。

(2)小剂量隔日递增疗法:泼尼松10～25mg,隔日起始,以每周10mg 缓慢递增至隔日60～80mg[3]或获得满意疗效,数个月后再逐渐减量至维持剂量。

此法可避免暂时性恶化,但推迟了起效时间,对非急重症患者推荐此法,且适用于门诊治疗。

MG患者的标准化激素治疗是长期维持用药,选择早晨给药恰符合清晨生理性皮质醇高峰。

大剂量甲泼尼松冲击疗法在无感染的情况下可加快恢复速度,但有一过性加重的可能。

大多数患者在1个月内症状开始持续改善,明显改善通常发生在6个月内,但无论采用何种疗法,最终都要转换为隔日给药方式以减少并发症。

也有学者提倡开始即予100mg泼尼松隔日用药,或认为隔日治疗方案是激素治疗的首选给药方式,但治疗早期通常不建议隔日疗法,待症状缓解后于药物逐渐减量过程中应用隔日疗法更为适宜。

长期使用激素应注意预防类固醇肌病，补充钙剂、维生素D和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症。

用药过程中需监测血钾、血糖和血压等,可同时辅助用药降低不良反应发生率,有肝损害患者宜用泼尼松龙代替泼尼松。

1.2.2.2 硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):可抑制CD4T细胞和IL-2受体,从而抑制细胞和体液免疫,抑制核酸合成以干扰淋巴细胞增殖,主要用于激素疗效不佳者或与激素合用作为激素减量剂[3]。

文献报道硫唑嘌呤组治疗失败例数要少于糖皮质激素组[1];另外,硫唑嘌呤作为泼尼松龙隔日疗法的辅助治疗药物,可减少泼尼松龙的维持剂量,减少治疗失败例数,延长缓解时间并减少不良反应[7]。

国外报道,AZA起效慢,4～12个月后起效,最大疗效可能在6～24个月后取得[3]。

若与PE合用,AZA对AChR-Ab阳性MG患者疗效尤佳,有的患者可在4周内出现明显的疗效。

标准用量为1～3mg/(kg·d),分次使用。

可先给予1mg/(kg·d),每隔1～2周逐渐增至有效剂量。

通常患者对AZA耐受性好,不良反应有发热、流感样症状、轻度肝损害、骨髓抑制、增加肿瘤(如淋巴瘤)及致畸性风险,计划怀孕的妇女和男子应停用。

用药过程中需监测肝功与血常规,若白细胞<3.5×109/L,需减量直至恢复,若<1.0×109/L 或转氨酶水平上升1倍需暂停使用。

若治疗前或治疗早期即出现明显白细胞减少者应检验红细胞内硫代嘌呤甲基转移酶活性[3]。

有回顾性分析结果显示,糖皮质激素和硫唑嘌呤可减少眼肌型MG发展成全身型MG的风险[3]。

1.2.2.3 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MM):主要通过阻断嘌呤合成选择性抑制T 细胞和B细胞增殖。

目前,在美国MM已成为治疗MG的常用药物,用于硫唑嘌呤控制不佳或不良反应较大的MG患者[3]。

研究表明MM可减少激素剂量,改善肌无力症状和降低AChR-Ab 水平,单纯眼肌型MG患者应用MM有效且可以耐受。

起效时间通常在6个月之后,激素节省作用出现于12个月后[6]。

标准剂量为750～1000mg,2次/d,常见不良反应为胃肠道不适与贫血,也可能有白细胞减少症及恶变风险增加等。

1.2.2.4 环孢素:主要作用与硫唑嘌呤相似,阻断干扰素-2与其受体结合,或干扰相关基因转录,抑制辅助T细胞功能。

可作为二线药物用于AZA不耐受或无反应的MG患者[3],对某些难治性病例亦可能有效[7]。

目前推荐起始剂量为3.0～3.5mg/(kg·d),分2次服;如疗效不明显,2周后可加量至5mg/(kg·d),分2次服。