药剂学——制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。
随堂练习A1：下列不属于缓、控释制剂的是A.胃内滞留片B.植入剂C.分散片D.骨架片E.渗透泵片『正确答案』CA1型题：下列药物适宜制成缓控释制剂的是A.半衰期小于1h或大于24hB.单次给药剂量大于0.1gC.药效很剧烈D.溶解度小E.只能在小肠有效吸收的药物『正确答案』EB型题A.巴西棕榈蜡B.乙基纤维素（EC）C.羟丙甲基纤维素（HPMC）D.硅橡胶E.聚乙二醇1.缓（控）释制剂常用的溶蚀性骨架材料是2.缓（控）释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是3.缓（控）释制剂常用的包衣材料是『正确答案』A、C、B三、固体分散体1.特点①载体包蔽：延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性液态药物固体化水溶性载体+难溶性药物：加快溶出，提高生物利用度难溶型载体：缓释肠溶性载体：缓释、控释药物高度分散：不稳定，久贮易老化2.固体分散体类型①简单低共熔混合物：双炔失碳酯（AD）+PEG6000（50：50）②固态溶液：水杨酸+PEG6000③共沉淀物（玻璃态固熔体）：双炔失碳酯（AD）+PVP（1：8）3.固体分散体制备方法①熔融法②溶剂法③溶剂-熔融法④溶剂-喷雾（冷冻）干燥法⑤研磨法⑥双螺旋挤压法4.固体分散体的稳定性老化：药物以分子、无定形态或微晶等形态存在。
从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。
长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低。
原因：热力学因素和动力学因素共同作用下，药物分子和载体材料发生热运动并相互聚集。
四、包合物一种分子包嵌在另一种分子的空穴结构中。
1.包合材料①环糊精：β-CD最常用②环糊精衍生物水溶性→难溶性药物甲基/羟丙基/葡萄糖（注射用）-β-CD疏水性（乙基-β-CD）→水溶性药物→缓释2.包合物特点①溶解度增大，提高药物的生物利用度②液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发③稳定性提高④掩盖药物的不良气味或味道⑤调节释放速率⑥降低药物的刺激性与毒副作用3.包合物制备方法①饱和水溶液法②研磨法③冷冻干燥法④喷雾干燥法⑤超声法随堂练习A1型题：下列不属于β﹣CD包合物优点的是A.增大药物的溶解度B.提高药物的稳定性C.使液态药物粉末化D.使药物具靶向性E.提高药物的生物利用度『正确答案』D『答案解析』固体分散体具有靶向性。
B型题：A.α﹣环糊精B.β﹣环糊精C.γ﹣环糊精D.甲基﹣β﹣环糊精E.乙基﹣β﹣环糊精1.最常用的环糊精是2.疏水性环糊精衍生物是『正确答案』B、E『答案解析』环糊精常见有眠α、β、γ三种，其中以β-CD最为常用。
疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。
常用的有β-CD分予中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。
五、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳——均可作为药物的载体，处于实验研究阶段。
1.聚合物胶束：亲水段+疏水端包载生物技术药物：多肽、蛋白质、酶、基因。
2.纳米乳与亚微乳：乳化剂、助乳化剂（形成更小的乳滴）环孢素浓乳（纳米乳）、静注用脂肪亚微乳六、纳米粒与亚微粒1.纳米粒：骨架实体型纳米球、膜壳药库型纳米囊2.亚微粒：亚微囊、亚微球——高分子物质组成，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上，隐藏药物的理化特性，体内过程依赖于载体的理化特性——靶向、抗癌七、靶向制剂1.概念载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
设计目的：通过选择性传递药物至靶区（即药理受体），以最小剂量最大限度的提高疗效，降低毒副作用。
2.靶向制剂分类3.脂质体①组成：类脂质双分子层——人工生物膜②膜材：两亲性磷脂+胆固醇③药物包封于囊泡内形成超微型球状载体4.微囊化目的①掩盖药物的不良气味及口味；②提高药物的稳定性；③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；④使液态药物固态化便于应用与储存；⑤减少复方药物的配伍变化；⑥可制备缓释或控释制剂；⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。
随堂练习A1：关于微囊技术的说法错误的是A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解B.利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放C.油类药物或挥发性药物可以制成微囊D.聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材E.将不同药物分别包囊后，可减少药物之间的配伍变化『正确答案』D『答案解析』生物不降解、且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。
A1型题：以下不属于主动靶向制剂的是A.长循环脂质体B.免疫纳米球C.免疫微球D.修饰微球E.微囊『正确答案』E『答案解析』E项属于被动靶向制剂。
B型题：A.微球B.免疫脂质体C.磷脂和胆固醇D.纳米粒E.单室脂质体1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体2.脂质体的膜体3.用适宜高分子材料制成的含药球状实体『正确答案』B、C、A八、透皮给药制剂透（经）皮传递系统、透皮治疗制剂（TDDS、TTS）1.TDDS的特点①避免肝脏首过效应及胃肠灭活；②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
2.透皮给药制剂的分类①软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂、贴剂②膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型3.透皮给药制剂常用的吸收促进剂①表面活性剂：阴阳两非②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺③月桂氮酮（azone）④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯随堂练习B型题：对应以下物质在经皮贴片中的作用A.药物与吸收促进剂B.乙烯-醋酸乙烯共聚物C.复合铝箔膜D.压敏胶E.塑料膜1.背衬层2.药物贮库3.控释膜4.黏胶层5.防黏层『正确答案』C、A、B、D、EB型题：A.卵磷脂B.单硬脂酸甘油酯C.羟丙甲纤维素D.铝箔聚乙烯复合膜E.乙基纤维素1.片剂不溶性薄膜衣料2.乳膏剂W／O型辅助乳化剂3.缓控释制剂亲水凝胶骨架4.靶向制剂脂质体的材料5.经皮给药系统背衬材料『正确答案』E、B、C、A、D再回首：1.缓释、控释制剂2.固体分散体3.包合物4.靶向制剂5.透皮给药制剂。