- 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
（2）、二价电子等排体
- R-O-R’、R-NH-R’ 、R-CH2-R’ 、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
- -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
- =C=、=N=、=P=
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(2)非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
9 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
9为寻求新的先导化合物(Lead Compound） 9 类型衍化
¾ 先导化合物优化（Lead Optimization）
9 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 9 系列设计
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相互关系
¾ 先导化合物的发现
9 为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型
¾ 先导化合物优化
9 先导化合物的深入和发展
¾ 电子等排体
9 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
9 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
¾ 生物电子等排体
9 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
9 有时这也被称作非经典的电子等排体
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(1)经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
¾ 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。
¾ 增加药物的代谢稳定性 ¾ 提高作用选择性 ¾ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ¾ 适应剂型的需要
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(1)增加药物的体内代谢稳定性
¾ 羧苄青霉素
9 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
¾ 侧链上的羧基酯化为茚满酯
¾ 两者相辅相成
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一、先导化合物的发现
¾ 1、从天然资源 ¾ 2、以现有的药物 ¾ 3、用活性内源性物质 ¾ 4、利用组合化学和高通量筛选
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1、从天然资源得到先导
¾ 植物 ¾ 微生物 ¾ 动物
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(1)植物成份作先导
¾ 从中药青蒿中分离抗疟有效成分
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肠道用药
¾ 泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时 达不到肠道下段，不能发挥作用
¾ 乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道 碱性水解生成母体药物发挥作用
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(3)消除苦味的前药
¾ 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故
¾ 克服苦味的方法
9 制剂上的糖衣法，胶囊 9 制成具有生物可逆性的结构衍生物
9 其药效和同类的突破性的药物相当
¾ 以现有的药物为先导物进行研究
9 避开专利药物的产权保护的新药研究
¾ 知识产权的保护促进了更多的高水平的 新药研究，推动了药物研究的发展
¾ Me-too药物的研究对于我国的新药研究 有特别重要的意义
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“Me too” 研究要点
¾ 找到不受专利保护的相似的化学结构 - 有时还可能得到比原突破性药物活性更好
9 根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有 无或趋势
¾ 定量构效关系
9 用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的 变化
¾ Quantitative Structure-Activity Relationships
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9 做药物作用的靶标
¾ 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛 选模型
9 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选
¾ 自动化操作系统 ¾ 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选 ¾ 组合化学能否实施的一个关键
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组合化学 + 高通量筛选
¾ 构建大量不同结构的化合物库
9 不进行混合物的分离
（2）、环与非环结构的替代
9 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可 用苯骈咪唑环替代
9 保留了多巴胺激动活性
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(3)一般方法
¾ 利用生物电子电子等排体对先导化合物 中的某一个基团逐个进行替换得到一系 列的新化合物
¾ 对得到的化合物进行药理筛选 ¾ 得到比先导化合物更优的化合物或药物
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（3）以突破性药物作先导
¾ 近年来随着生理生化机制的了解，得到 了一些疾病治疗的突破性的药物
9 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了 较大的成功
¾ 原型药物（Prototype Drug） ¾ 随之出现了大量的Me-too药物
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“Me too”药物
¾ 特指具有自己知识产权的药物
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2、前药设计
¾ 如果药物经过化学结构修饰后得到的化 合物，在体外没有或很少有活性在生物 体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时
¾ 称原来的药物为母体药物（Parent Drug） ¾ 修饰后得到的化合物为前体药物，简称
前药（Prodrug）
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前药研究的目的
¾ 通过高通量筛选，找出其中具有生物活 性的化合物
9 再确定活性化合物的结构
¾ 对无活性的化合物不做分离、结构确证 ¾ 节约大量的人力物力
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二、先导化合物的优化方法
¾ 采用生物电子等排体进行替换 ¾ 前药设计 ¾ 软药设计 ¾ 定量构效关系研究
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1、采用生物电子等排体进行物设计
¾
（Rational Drug Design）
¾ 根据对生理病理的了解来研究新药
¾ 针对与该生理活动有关的酶或受体来设 计药物
¾ 内源性的神经递质，内源性的受体激动 剂成为药物研究的先导化合物
¾ 西咪替丁
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4、利用组合化学和高通量筛选 、 得到先导化合物
¾ 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗 作用 9可从已知药物的毒副作用出发找到新药
9或将毒副作用与治疗作用分开而获得新 药
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从磺胺的副作用得到新药
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（2）、药物代谢研究得到先导物
¾ 体内代谢
9 可能被活化 9 也可能被失活 9 甚至转化成有毒的
化合物
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¾ 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用
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阿曲库铵（Atracuriun)
¾ 在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的 强吸电子作用，可进行Hoffmann消除
¾ 链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 ¾ 避免肌肉松弛药的蓄积中毒
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4、定量构效关系研究
¾ 一般的构效关系的研究
¾ 新的药用化合物 ¾ 制成各种制剂供临床上使用
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新药研究的现状
¾ 现使用的有近4000个化学药物
¾ 每年以20-30个的速率增加
¾ 新药问世的速度减缓
9 随着药物数量的增加,对治疗要求的提高
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新药设计的研究方法
¾ 先导化合物的发现（Lead Generation）
¾ 则可以在药物分子上引入一个载体，使 药物能转运到靶组织细胞部位
¾ 通过酶的作用或化学环境的差异使前药 在该组织部位分解，释放出母体药物 来，以达到治疗目的。
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氮芥成环磷酰胺
¾ 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体 内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧 化酶活化才有烷基化活性
¾ 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和 肿瘤组织代谢酶系的差异
¾ 在体内通过酶解而重新释放出母体化合 物发挥作用。
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3、软药设计
¾ “硬药”
9 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何 酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生
¾ “软药”
9 容易代谢失活的药物
9 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径 和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外
9 分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N 9 能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细
胞的数目和水平
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增强机体的免疫功能的药物
¾ 苯丁亮氨酸已上市
9 用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗
¾ 苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成 为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个 新领域
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¾ 组合化学
¾ 高通量筛选
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组合化学
¾ 在1980s初，新药研究的思路 ¾ 组合化学（Combinational Chemistry）
9 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品 库进行同步的合成和筛选
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组合化学的化合物库
¾ 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手 段装配成不同的组合
2、以现有的药物作为先导物
¾ （1）、用药物的副作用开发新药 ¾ （2）、通过药物代谢研究得到先导 ¾ （3）、以现有突破性药物作先导
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（1）、用药物的副作用开发新药
¾ 药物对机体有多种药理作用
9 用于治疗的称治疗作用 9 其他的作用通常称为毒副作用
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(1)、用药物的副作用开发新药
第十四章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
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第一节 新药开发的基 本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research