1921年----从动物胰腺中提取出胰岛素，开创了人类胰 岛素治疗的历史。 1926年----重结晶胰岛素 1930s----传统中、长效动物胰岛素
1970s----单峰胰岛素和 单组分胰岛素
70年代末----半合成胰岛素
1982年----采用基因重组技术生产的人胰岛素正式上 市。 1998年，成功研制出了中国第一支基因重组人胰岛素 制剂“甘舒霖” 90年代至今----重组人胰岛 素类似物成功研发上市， 包括超短效和长效人胰 岛素类似物。
1、动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相 同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不 同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 动物来源的胰岛素（28种）
2、半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换 成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 半合成来源的胰岛素（5种）
起效时间
常规皮下Ins: 30-90min 生理Ins： 0-20min
达峰时间
1.5-2.5h 30-45min
峰持续时间
2-4h 2-3h
作用消除时间
6-8h 3-4h
Lispro （赖脯胰岛素 ，Humalog ® ）是第一个用于临 床的速效胰岛素类似物,由美国礼来公司研制生产，将人胰 岛素的B28与B29位的氨基酸对换。。 Aspart（门冬胰岛素，Novolog ® ）由丹麦诺和诺德公 司研制生产，结构与人胰岛素的区别在于用天冬氨酸取 代了B链28位上的脯氨酸。 APIDRA （赖谷胰岛素，Apidra ® ）安万特公司研制， 以赖氨酸和谷氨酸分别取代了人胰岛素B3位的天冬氨酸 和B29位的赖氨酸。
眼部给药：INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进 入体循环两达到降糖效果。一般眼内容量少，INS作 用时间短，生物利用度低．因此人们致力于研究能延 长INS作用时间的滴眼剂，并选择刺激性小的滴眼剂。
鼻腔给药黏膜内血管丰富．黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中 少，减少了INS被酶破坏失活。提高了药物的生物利用度。许 多药物动力学研究表明，鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性 的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。鼻腔 给药需要加入吸收促进剂才能增加吸收效果
※AB链合成：分别表达AB链，化学方法连接 ※逆转录法：表达胰岛素原，酶切得到重组人胰岛素
重组DNA技术制造人胰岛素
1. AB链合成法：以人工合成的人胰岛素A链和 B链基因分别与半乳糖苷酶基因连接，形成融 和基因，分别在大肠杆菌中表达A链和B链， 然后再通过化学氧化作用，通过二硫键连接 起来。————已被淘汰
2. 深圳科兴
苏泌啉-- 常规重组人胰岛素注射液 苏泌啉恩-- 低精蛋白重组人胰岛素注射液
3. 徐州万邦
万邦林-- 常规重组人胰岛素注射液 万苏林—猪胰岛素制剂
其他（持有药品注册证）
---南京新天生物化学制药有限公司、华西医科大学制药厂、上海第一生化 制药厂、武汉生化制药厂 等
生产企业
SANOFI AVENTIS US PFIZER LILLY LILLY LILLY LILLY LILLY
药品名称
LANTUS LEVEMIR MIXTARD HUMAN 70/30 NOVOLIN 70/30 NOVOLIN L NOVOLIN N NOVOLIN R
生产企业
SANOFI AVENTIS US Novo Nordisk BAYER PHARMS Novo Nordisk NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC
------胰岛素B链29位赖氨酸侧链通过酰基化连接一个N-16-烷基 酸的14碳游离脂肪酸
●该游离脂肪酸能与白蛋白结合，延缓与胰岛素受体结合，从而延长其半衰
期。
glargine （Lantus®） 安万特公司研制
Insulin Detemir （Levemir ® ） 诺和诺德公司研制
胰岛素肺部吸入制剂--------Exubera
口服给药、局部给药……
人胰岛素分类 • 传统中长效胰岛素 • 长效人胰岛素类似物 • 速效人胰岛素类似物
• 非注射胰岛素
速效胰岛素
特点： • 起效快，皮下注射后15分钟起效。 • 达峰快，注射后15分钟起效，30～60分钟达到药效高峰。 • 药效维持时间短，大约在3小时左右（2～4小时）。 药代动力学特点与进餐后人体内源性胰岛素分泌十分相似， 能够很好地控制当餐后血糖而且不容易发生低血糖。
长效胰岛素-人胰岛素类似物
1. 甘精胰岛素（ glargine ）： 商品名Lantus® ------甘氨酸替代胰岛素A链21位门冬氨酸、并在B链末端 增加两个精氨酸。使胰岛素结合更多带正电的氨基酸 残基，改变等电点，使等电点由5.4上升至中性。这样， 胰岛素类似物在酸性条件下可溶，在生理的近中性条 件下结晶。 2. Insulin Detemir：商品名Levemir ®
人胰岛素原
B30 A8 B28 B28 A21
;A10 ;B29
;B30
;B31 ;B32
猪胰岛素 牛胰岛素 赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins） 门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效Ins ） 甘精胰岛素 (安万特公司、长效Ins)
3D Structure of Insulin
胰岛素二聚体（dimer）
胰岛素的功能 • 稳定性 • Ins在弱酸性水溶液中或混悬在中性缓冲液中较稳 定 • 还原剂及多种重金属使Ins失活 • 紫外线、光氧化、超声波会引起Ins变性。 胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一 同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 药理作用 治疗糖尿病、消耗性疾病。
重组胰岛素的研究历史
●辉瑞、万安特以及Nektar ●于2006.1.27被FDA批准
共同研发
●一种作用快的胰岛素干粉吸入剂 ●适用于餐前给药，其胰岛素吸收具有
速效化的特征
胰岛素制备工艺
以动物胰脏为原料提取胰岛素
----酸醇提取法
半合成胰岛素 ----以猪胰岛素为原料，酶修饰后得到人胰岛素 重组DNA技术生产人胰岛素
发酵菌种 摇瓶种子培养 种子罐培养 生产罐发酵 离心除去菌体
微小胰岛素原溶液
超滤、离子交换吸附沉淀
胰岛素粗品
纯化的胰岛素原
胰酶和羧肽酶处理
离子交换色谱、分子筛色谱、二步反相色谱 重结晶、胰岛素纯品
酵母系统生产重组胰岛素
优点： 二硫键的结构与位置正确，不需要复性加工处理 缺点： 表达低，发酵时间长 表达载体结构基因组成：信号肽、前肽序列、MCS 和微小胰岛素原。 前肽序列引导目的蛋白通过正确的分泌途径至胞外。
重组人胰岛素的研究历史 和生产工艺

——BY: 王腾 时佳 孙玉新 玛依努尔
据世界卫生组织统计，2011年全球糖尿 病患者2.8亿，在中国，已突破9200万人， 发病率达10%，同时由于老龄化等因素，国 内还有9000多万的潜在糖尿病患者。加之 中国糖尿病患者整体治疗率不足三成，且 人均胰岛素使用量偏低，仅为美国糖尿病 患者人均使用量的0.8%，所以中国胰岛素 市场潜力巨大。
基因重组人胰岛素研 制成功
基因重组人胰 岛素实验
中国胰岛素市场状况
放眼全球，胰岛素作为最重要的糖尿病治疗药物， 在过去5年中取得了14%的复合增长率，2010年已达到 145亿美元的销售额。但胰岛素市场高度集中于三巨头 诺和诺德、礼来和赛诺菲安万特，三家公司占全球胰岛 素90%以上的市场份额。
目前临床使用的胰岛素来源
NOVO NORDISK INC
NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC NOVO NORDISK INC LILLY
胰岛素给药方式的发展
一种新的注射给药方式:NIS泵
通过一条与人体相连的软管向体内持续输注胰 岛素的装置。它模拟人体健康胰腺分泌胰岛素的 生理模式。俗称“人工胰腺”。
重组人胰岛素
胰岛素定义： 胰岛素是由胰岛β 细胞受内源性或外源性物质如 葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸等的刺激而分泌的一种 蛋白质激素。
胰岛素结构： 胰岛素由A、B两个肽链组成。A链有11种21个氨基 酸，B链有15种30个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。 其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱 氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。 此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。
HUMULIN 70/30
HUMULIN 70/30 PEN HUMULIN BR HUMULIN L HUMULIN N HUMULIN R HUMULIN R PEN
LILLY
LILLY LILLY LILLY LILLY LILLY LILLY
NOVOLIN R（Purified）
NOVOLOG NOVOLOG MIX 70/30 VELOSULIN BR VELOSULIN BR HUMAN HUMULIN U
胰岛素六聚体（hexamer ）
Ins的性质
1. Mw：5700 左右 pI：5.3～5.35 2. 溶解度 Ins 在 pH4.5~6.5 范围内几乎不溶于水，在乙醚中不溶，在 90％以上乙 醇或 80％以上丙酮中难溶。易溶于稀酸或稀碱 溶液，在 80％以下乙醇中也可溶解。 3. 在溶液中的状态 胰岛素的锌盐在 pH2 呈二聚体，随 pH 升高，聚合作用增强 在 pH4～7 时，聚合成不溶解状态的沉淀 pH>9 时解聚并失活 4. 稳定性 Ins 在弱酸性水溶液中或混悬在中性缓冲液中较稳定 还原剂及多种重金属使 Ins 失活 紫外线、光氧化、超声波会引起 Ins 变性。
维持血液中INS水平 缩短控制高血糖的时间 减少低血糖发生， 减轻病人多次皮下注射INS的痛苦 INS泵是强化治疗的最佳手段
口服给药：由于采用了包裹的方法来保护胰岛素制 剂，口胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分 解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。