2002~2005年，美国非专利药的增长率为15%， 商标名药为12%；
2002年在德国上市1562种药品中，前药占6.9％。
5
2007年 APIs制剂所占市场 份额
30%
70%
2010年 APIs制剂所占市场 份额
45% 55%
APIs：专利过期的活性药物成分
6
2003美国FDA批准赛诺菲的盐酸阿夫唑嗪 控释片列为新化合物（NMEs）形式上市。 表明在国外采用先进技术制备的制剂如同新典型药物：
无味奎宁，无味红霉素
主要为儿童患者设计
26
无味奎宁
抗疟药奎宁具有强烈的苦 味，儿童用药受到限制， 将奎宁分子结构上的羟基 酯化，得到的前药奎宁碳 酸乙酯，苦味消失，口 服后在消化道内水解出奎 宁，发挥疗效，
奎宁结构
27
无味红霉素
红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯十二烷基硫 酸盐，称为依托红霉素（无味红霉素），为红霉素 的无味口服制剂，更适合儿童服用。
×
透过生物膜
水溶性太差
×
注射要求
14
包合物
典型药物：前列地尔 、穿心莲内酯 其他：吡罗喜康
＋
15
前列地尔 缺点：水溶性小，化学稳定性差等
前列地尔-β-环糊精包合物（保达新，Schwarz公 司）
保达新
水溶性提高
化学稳定性增加
占市场％份额的6
16
穿心莲内酯 缺点：难溶于水，生物利用度较低
制成可溶性盐，稳定性都较差：穿琥宁注射 液的有效期只有10个月
本课题组研制了穿心莲内酯-羟丙基-β-环糊精包合 物，解决了以上缺点。
17
磷脂复合纳米粒
水飞蓟素：治疗肝病老药 缺点：水溶性不好，口服吸收差 ，生物利用度低 水飞蓟素磷脂复合物
水溶性显著提高
AUC分别为235.81和1020.33ng ·ml-1 ·h
18
丹酚酸B：治疗心血管疾病 缺点：很强的水溶性，口服生物利用度差
改善药物功效与制剂创新
四川大学华西药学院 靶向药物与释药系统 教育部重点实验室
张志荣 2010-7-27
1
目录
改善药物功效是药剂学的主要研究任务 老药在使用中的常见问题 药剂学新技术在改善药物功效中的作用 药剂学学科存在的主要科学问题
2
药剂学定位思考
药剂学的常规任务是解决药物的给药形式 药剂学的探索研究任务是改善药物功效
以生命科学、医学研究成果为基础， 用药剂学的方法、手段。
3
新药研究
完全创新药物
10~15年 10亿美元 1/5000
改造的老药
2-3年
5000 万美元
4/5
研发周期 资金投入 成功率
4
国际上老药开发倍受关注
2003年，全球非专利药的销售额为290亿美元， 2004年增长20%，达到348亿美元。
改变药物的药动学性质
降低药物系统前代谢 解决药物生物半衰期短问题 解决药物体内分布问题
11
改善药物功效的主要新手段
包合物与脂质体技术：提高稳定性、改变溶解性、实现靶 向分布、改变味道
微囊、微球、纳米技术：提高稳定性、促进吸收、实现靶 向分布、降低耐药性、解决首过效应
复合物技术：提高稳定性、改变溶解性、促进吸收、实现 靶向分布
8
药物临床应用中的问题
9
化学稳定性差
水溶性差
脂溶性不好
不良味道 相 刺激性大 互 联 口服吸收差 系 首过效应强
生物半衰期短
靶向性不强
药剂学性质 药动学性质
毒副作用大 易产生耐药性
药效学性质
10
改善药物功效的主要思路
改变药物的药剂学性质
解决药物水溶性差/脂溶性差问题 解决药物化学稳定性差问题
口服生物利用度提高
安泼那韦
福沙那韦
21
奥塞米韦 (Tamiflu ®)
通过计算机辅助药物设计合成了神 经氨酸酶抑制剂Ro-64-0802， 但由于其极性大，口服吸收不 好。
将药物酯化以增加脂溶性，口服生 物利用度可达80％，该前药于 1999年上市，即奥塞米韦。
市场：仅2005年的销售额就达15 亿瑞士法郎（合11.8亿美元）
一个创新剂型出现会解决一类问题。
7
•5年前我国老药简单改剂成新药成风，致使低水平的“四 类” 新药泛滥。 •近5年以来产业政策上又过于期望新的“化合物”，而忽 略了同样重要的老药功效的改善。 •就目前我国医药产业实力和科技水平而言，新药的研发 还是应该实行创新药物与老药改造并重的原则。 •对已经成熟的老药的功效改造，应该成为我国新药研究 的重要方向，应当引起国内药厂和研究机构的重视。
结构式
22
解决药物化学稳定性差问题
空气 光 热
水分
药物
结构改变
产生新物质
疗效降低 副作用增加
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微球和微囊
典型药物：β-胡萝卜素、维生素D3 缺点：化学稳定性差
β-胡萝卜素微囊粉
维生素D3微囊粉
24
前药设计
四肽胃泌素
Yodoya等人进行了四肽胃泌素前药的研究：分别 合成了乙酰化、己酰化、十二烷基酰化的四肽 胃泌素，并考察它们在小肠、肝脏匀浆和血浆 中的稳定性,结果表明,3种前药的稳定性都高于 原药。
渗透泵技术：改变半衰期、稳态血浓 脉冲技术：适应疾病发生规律，适时释药 透皮技术：改变半衰期、稳态血浓 长循环修饰：改变半衰期、稳态血浓 前药手段：改变溶解性、提高稳定性、实现靶向分布
12
药剂学新技术 及其在改善药物功效中的作用
13
解决药物水溶性差/脂溶性差问题
药物
水溶性太差 脂溶性太差
×
药物溶出
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降低药物系统前代谢（Presystemic Metabolism）
共同作用
体外
药
各种方式
物
给药
肠道酶的代谢 肝脏中代谢 血浆中代谢
。。。。。。
体内
靶
靶组织
细
胞
药物系统前代谢 药效降低，副作用增加
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纳米粒和微球
典型药物：胰岛素 从1982年～2000年，世界各国共批准生物技 术药物175个，涵盖了多肽、蛋白质、核酸、糖 类和脂类等生物大分子化合物。然而这些药物 口服后，在胃肠道降解，生物利用度极低。
本课题组研制丹酚酸B磷脂复合物再包裹在 纳米粒中，口服给药后生物利用度提高了近 三倍
19
前药设计
水溶性 差药物
脂溶性 差药物
带电基团或亲水基团
经历化学反应
非极性基团
前药设计平台
适合临床需要
20
福沙那韦（Lexiva ® ）
安泼那韦（pH 7）溶解度仅为0.036mg·mL- 1 ,而前药福 沙那韦（ pH 7 ）溶解度为0.3mg·mL- 1 ,在pH 3.3溶 液中的溶解度为54mg·mL – 1