神经外科抗癫痫药物使用实践指南摘要神经外科临床实践中，抗癫痫药物的应用日渐增长。
颅内疾病如颅内肿瘤、蛛网膜下腔出血及颅脑损伤都与癫痫的发生密切相关。
近年来，抗癫痫药物的应用范围显著增加，因此有必要了解这类药物相互间的作用及副作用。
本文旨在为临床神经外科医生在使用不同种类抗癫痫药物时提供指导，包括妊娠期间用药注意事项等。
1. 各类抗癫痫药物适应症和副作用癫痫是神经元损伤后的主要后果之一，由多种疾病引起如创伤、感染及恶性肿瘤。
癫痫会对患者发作后的及时恢复和长期生活质量产生不利影响。
神经外科临床实践中通常使用抗癫痫药物（Anti-epileptic Drugs，AEDs）控制癫痫发作。
随着众多AEDs的临床应用，合理选择正确的药物包括使用范围、副作用及药物间相互作用至关重要（表1）。
AEDs可以预防或治疗癫痫发作。
表1. 常用AEDs及副作用概要现有AEDs超过25种，对于特殊癫痫类型和癫痫症状的患者，某些药物的应用呈增加趋势。
目前，癫痫发作分为局灶性起源和广泛性起源。
局灶性是指仅限于一侧大脑半球，广泛性是指发作起源于颅内某些部位，迅速波及到双侧大脑半球。
颅内病变通常会引起局灶性癫痫，即由该部位的病变引起，但局灶性神经元异常放电也可能快速传导整个癫痫网络波及到双侧大脑半球。
纵观历史，局灶性癫痫和全身性癫痫均采用AEDs治疗，如苯妥英和钠离子通道调节剂。
早在100年前，这两种药物因起效快和使用方便如口服和静脉注射等优势应用于临床控制癫痫发作。
丙戊酸钠应用于临床始于二十世纪六十年代，最开始用于全身性癫痫发作，而同时期的卡马西平则用于局灶性癫痫发作。
这些药物具有显著的副作用及潜在的药物交叉反应，但其疗效是公认的。
苯妥英的治疗窗狭窄，与非蛋白结合导致其毒性增加，特别是对肾脏或肝脏的损伤严重。
苯妥英钠、苯妥英和卡马西平为“酶诱导剂”和丙戊酸钠作为“酶抑制剂”均可以调节细胞色素P450的活性进而影响血清浓度。
对于肝功能不全患者，丙戊酸钠脑病被公认为是由于体内药物浓度过高中毒导致。
基于上述药物副作用及寻求解决办法，过去30年，一系列新的抗癫痫药相继问世并投入主流应用，包括研发于二十世纪九十年代的拉莫三嗪和研发于本世纪初的左乙拉西坦。
老一代药物和新一代药物的使用选择依据于癫痫的类型、个体的耐受性和当地医生的指导。
SANAD研究对1721例局灶性癫痫患者随机分成卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯组，比较老一代药物与新一代药物的药效和药物耐受性。
结果显示，卡马西平的效果优于其他药物，而卡马西平和拉莫三嗪组之间的差异无统计学意义。
然而，卡马西平治疗失败的时间显著长于拉莫三嗪，这表明它具有更好的耐受性，可作为更多患者的用药选择。
SAND II期研究于2013启动，比较新型抗癫痫药左乙拉西坦和唑尼沙胺联合拉莫三嗪的疗效，还需要进一步证据改良局灶性癫痫的治疗规范。
2. 神经外科抗癫痫药物的预防性应用目前神经外科AED的预防性使用证据有限，我们通过搜集目前的文献针对神经外科不同疾病条件下AEDs的使用做简要概述。
2.1 创伤性颅脑损伤创伤性颅脑损伤患者癫痫发生率多达30%。
颅脑损伤急性期癫痫发作可导致颅内压升高。
癫痫持续性发作会使体内代谢需求增加和兴奋毒性产生，从而导致继发性神经元缺失和神经胶质增生。
因此，控制脑损伤后癫痫发作是提高患者长期预后的一个重要方面。
有相关循证医学Ⅰ级证据支持脑损伤早期（1周内）预防性使用AEDs，而预防性使用AEDs对迟发性癫痫发作并无效果。
目前，尽管尚未有研究探讨不同类型脑损伤后预防性使用AEDs，但提倡对弥漫性或局灶性脑损伤患者预防性使用AEDs，如脑挫裂伤或急性硬膜下血肿伴脑皮层损伤者。
如果是单纯型硬膜外血肿而无隐匿性脑组织损伤者则不必预防性使用AEDs。
目前在英国的神经外科中心，颅脑损伤后预防性使用AEDs的临床实践是视情况而定的。
最新的前瞻性随机研究表明，左乙拉西坦和苯妥英对脑损伤后癫痫发作治疗效果相同。
采用格拉斯哥预后量表和残疾等级量表对颅脑损伤患者3个月和6个月时进行评估，结果显示苯妥英与患者神经功能预后差具有相关性。
鉴于苯妥英钠的副作用，左乙拉西坦因具有更少的副作用，所以在临床中应用也更广泛。
2.2 脑肿瘤20 -40%的脑肿瘤患者首发临床表现为癫痫发作，这之外又有40%的患者在疾病发展过程中出现癫痫。
脑肿瘤患者表现为癫痫发作可能取决于多种因素，如肿瘤的生长部位，而癫痫发作更常见于皮质和颞区。
某些病理类型的肿瘤更易引起癫痫发作，如神经胶质瘤和神经节细胞胶质瘤的癫痫发生率在80%以上，少突胶质细胞瘤为70%，弥漫性低级别胶质瘤为60%以上，胶质母细胞瘤（GBMs）的癫痫发生率也超过40%。
脑肿瘤患者通常预防性使用AEDs，尤其拟行开颅手术的围手术期患者。
但2008年，发表在Cochrane上的一项RCT研究比较脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药如苯妥英、苯巴比妥和丙戊酸钠对癫痫预后的影响，结果显示，预防性使用AEDs组与安慰剂组患者对癫痫的预后之间并无差异。
2011年， Komotar的总结显示，对于手术切除幕上脑膜瘤的患者，预防性使用抗癫痫药对患者术后早期或晚期癫痫发作并无益处。
2015年，Cochrane上的另一项RCT研究也显示，没有明确证据表明预防性使用抗癫痫药对开颅术后癫痫发作有效。
因此，脑肿瘤患者预防性使用AEDs是否有益尚不清楚，应该尽量降低药物相关副作用。
2.3 蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血患者癫痫发生率高达1/4，主要发生在起病阶段或疾病早期（发病两周内）。
没有足够的证据支持或否定蛛网膜下腔出血后使用抗癫痫药可以预防癫痫发生。
因此，不建议广泛预防性应用AEDs。
美国脑卒中协会指出，动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期和较长时间内癫痫发生风险很高，可以考虑预防性使用AEDs。
癫痫反复发作的危险因素是癫痫病史、颅内血肿、脑实质性梗死及大脑中动脉瘤。
2.4脑脓肿和颅内积脓如脑脓肿和颅内积脓感染性疾病是公认存在潜在的致痫灶，脑脓肿患者癫痫发生率高达1/3。
脓肿除了手术清除外，抗感染和控制癫痫发作也至关重要。
喹诺酮类药物（如环丙沙星）可降低癫痫发作阈值，同时还需要考虑AEDs和抗生素之间潜在的药物相互作用。
脑脓肿和颅内积脓患者应用AEDs的推荐证据为V级。
随着脓肿的发展，在早期或晚期都有可能出现癫痫发作，报告显示最长潜伏期可长达5年。
鉴于此，相关研究推荐预防性应用AEDs 至少持续1年以上。
如果无癫痫发作临床证据或脑电图提示无明显癫痫放电活动，可考虑停用AEDs。
而指南中关于脑脓肿及脑内积脓该选用何种AEDs 并无明确推荐（表2）。
表2. 预防性应用AEDs推荐总结3. 抗癫痫药物在神经外科中的治疗应用神经外科中预防性应用AEDs的证据相对缺乏，而治疗性应用AEDs控制癫痫发作在神经外科患者术前术后管理中已明确，但治疗选用药物及用药持续时间显得很重要，现总结如下。
3.1创伤性颅脑损伤目前还没有Ⅰ级证据研究比较不同AEDs在颅脑损伤后癫痫患者中的疗效。
在这种情况下，选择一种AED时需要考虑两方面因素，即药物的可耐受性和相互作用。
苯妥英、左乙拉西坦和丙戊酸是颅脑损伤后最常用于治疗癫痫发作的药物。
3.2脑肿瘤由肿瘤引起的继发性癫痫，患者应接受AEDs治疗。
尽管缺乏1级证据支持AEDs治疗脑肿瘤引起的继发癫痫，但在过去的十年中有很多研究都在关注这一系列AEDs的疗效。
AEDs常作为控制癫痫发作的一线用药，包括第二代非酶类药物，如拉莫三嗪和左乙拉西坦，而丙戊酸钠常作为辅助性用药。
脑肿瘤继发癫痫的患者应用左乙拉西坦，65%-90%的患者癫痫发作率降低了50%以上。
推荐左乙拉西坦和丙戊酸钠单药治疗癫痫，控制效果可靠。
欧洲癌症研究和治疗组织（The European Organization for Research and Treatment of Cancer， EORTC）研究显示，胶质母细胞瘤患者应用丙戊酸钠其生存率提高了3个月。
丙戊酸钠的作用机制是在细胞水平上抑制组蛋白脱乙酰酶活性，从而激活了肿瘤抑癌基因的活性。
这可能是左乙拉西坦和丙戊酸钠与替莫唑胺（Temozolamide，TMZ）相互作用的结果，丙戊酸钠是一种酶抑制剂，可提高TMZ药物浓度，这种作用对肿瘤调节存在有利影响。
应用丙戊酸钠和化疗的患者应注意监测血常规，由于其潜在的相互作用可能会导致血细胞异常，如血小板减少症。
肿瘤切除术后最难抉择的是未出现癫痫发作患者的停药时机。
关于术后停用AEDs的长期随访数据有限，因此如果没有专门的神经病学团队的意见，一般不推荐脑肿瘤停用AEDs。
此外，全身性癫痫发作患者停用AEDs的研究数据一般不适用于脑肿瘤引起的继发性癫痫。
Das 等的一项回顾性研究显示，原发性肿瘤和脑膜瘤患者术后平均随访时间超过3.1年，停用AEDs出现癫痫发作者占9.9%。
原发性脑肿瘤和脑膜瘤之间的癫痫发作频率没有显著性差异。
当知晓影响术后癫痫发作的危险因素时应持续应用AEDs，即术前癫痫发作史、肿瘤复发、肿瘤不完全切除和颞叶病变；而对于那些存在潜在低风险的持续症状需进一步研究分类。
3.3蛛网膜下腔出血目前尚缺乏1级证据支持使用AEDs预防蛛网膜下出血引起的继发性癫痫。
蛛网膜下腔出血后癫痫发作推荐采用常规抗癫痫治疗及应用AEDs。
一般认为至少两年内无癫痫发作可考虑停药。
3.4脑脓肿和颅内积脓AEDs用于由脑脓肿和颅内积脓引起的继发性癫痫已经非常明确（V级证据）。
与蛛网膜下出血一致，通常认为应至少两年内无癫痫发作可考虑停药，而在这之前可逐渐减量（表3）。
表3. 治疗性应用AEDs推荐总结4. 外科手段对癫痫持续状态的治疗癫痫持续状态属临床急症，常见于危重神经损伤患者。
癫痫持续状态是指临床症状或脑电图显示癫痫持续大于5分钟，或两次癫痫发作无明显中间缓解期。
该定义是基于患者临床中癫痫发作或脑电图显示癫痫发作持续大于5分钟而无法自行停止。
对于癫痫持续状态的治疗通常分为三个阶段，包括急症初始阶段的治疗、急症控制阶段治疗及顽固性癫痫治疗。
确定癫痫持续状态后应该在60分钟进行控制。
随着初始评估和气道管理完成，对呼吸循环系统的急症治疗应尽快开始，包括静脉使用苯二氮卓类药物。
静脉用药首选劳拉西泮，其他肌注药有咪达唑仑或地西泮纳肛。
院前快速抗惊厥药物治疗实验（Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial，RAMPART）研究比较院前急救治疗癫痫持续状态患者静脉使用劳拉西泮和咪达唑仑的用药情况，结果显示咪达唑仑与劳拉西泮的镇静效果一致。
急症控制阶段的治疗有两个目的，一是急症初始阶段治疗有效患者应快速达到抗癫痫药物的血药浓度，二是对于初始治疗失败的患者也应达到控制发作的目标。