多西他赛简介1.简介多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。

其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。

多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。

其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。

在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。

多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。

然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。

目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。

且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。

本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。

本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。

2.研究现状及创新性中国专利CNA公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。

其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。

但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。

中国专利CN1846692A和CN101057831A公开一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法。

其以大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加长循环材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH调节剂油酸等为原料，用薄膜分散法制备了长循环脂质体，提高了药物的体内循环时间。

但制备的脂质体载药量低，且因大量使用长循环材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本过高，难以实现工业化生产。

Immordino等采用薄膜分散法制备多西他赛脂质体，优化ePC／PG／CHOL 处方组成比为9:l:2，所得脂质体粒径约为120nm。

当药脂摩尔比为3％时，制得的脂质体包封率为56％，经渗析纯化后包封率可以达到75％，增加处方中脂质成分的用量，包封率略有提高，但不显著。

所制备的脂质体在4℃、pH7.4的水合介质缓冲液中可以稳定15天，所以此种方法制备的脂质体成本高，稳定性不好，且储存条件苛刻，不适工业化大生产，不方便临床使用。

综上所述，多西他赛是一种非水溶性，且脂溶性也不高的分子。

此类药物在制备成脂质体时，存在载药量低、稳定性差的问题，尤其是冻干后加水复溶时，药物易析出结晶。

主要是因为脂溶性的药物在制备脂质体时，药物往往被包封在脂质体的膜上，而如果药物的脂溶性较高，就易制备载药量高且相对稳定的脂质体，如前列地尔，阿霉素等脂质体均较稳定。

对于多西他赛，因其脂溶性较差，且水中不溶，在采用常规处方及制备方法时，存在载药量低，制成脂质体不稳定的缺点。

理想的脂质体模式是将药物以微晶或其它不溶状态包裹于脂质体内，从而实现较高的载药量，但由于多西他赛脂质体还存在易析出结晶的问题，因此欲使制备的脂质体相对稳定需对形成脂质体膜的材料进行深入改进，使其与药物亲和性增加，阻止药物穿过，从而提高脂质体的稳定性。

基于上述问题，本项目在配方设计上加入新型膜稳定材料，例如胆固醇硫酸酯钠、十二烷基磺酸钠等离子型两亲物质；在制备工艺上，提出乳化挥散法制备多西他赛脂质体。

抗肿瘤一、抗瘤谱多西他赛可用于乳腺癌，NSCLC（非小细胞肺癌），胰腺癌，软组织肉瘤，头颈癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。

CR: 完全缓解；PR: 部分缓解1. 用于乳腺癌法国32 例未经治疗晚期乳腺癌患者治疗后, ,总有效率(CR + PR)为72 %。

原发性肿瘤和淋巴结的总有效率较低,分别为50 %和44 %。

35 例对蒽环类耐药的乳腺癌患者每3周静脉注射多西他赛,给药持续时间为1h ,共接受202 个疗程(其中104 个疗程剂量为100mg·m-2 ,80 个疗程为75mg·m-2 ,18 个疗程为55mg·m- 2 ) 的治疗。

所有患者预先给予苯海拉明,并给予地塞米松以缓和不良反应。

在33 例可评价患者中, 18 例PR(55 %) ,6 例稳定,9 例恶化。

癌症已扩散到肝脏的病例中,有45 %PR。

多西他赛对患有转移性乳腺癌而又对蒽环类或蒽二酮类抗癌药耐药的妇女有高度活性。

总数134例已扩散到肝或其他器官的乳腺癌患者参与了在美国进行的2 项和在欧洲进行的1 项多中心临床试验。

美国妇女CR + PR 为44 % ,欧洲妇女为29 % ,对蒽环类抗药的总缓解率为41 %。

对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌,多西他赛的有效率最高,为56 %。

83 例晚期乳腺癌患者用100mg·m-2多西他赛,iv ,1h ,每3 周1 次。

68例可评估患者中有38 例对治疗有效,其中35 例PR ,3 例CR ,15 例病情稳定,15 例病情恶化。

对以前接受过综合化疗的49 例晚期乳腺癌患者给予多西他赛(100mg·m-2 ,iv ,1h) ,45 例可评价患者中66. 7 %达到PR ,2. 2 %获得CR。

2. 用于非小细胞肺癌（NSCLC）该药对转移性或复发性NSCLC 疗效明显。

在一项Ⅱ期临床试验中13 例患者PR (33 %) ,病情改善的中位时间为19 周。

研究人员也报告了该药治疗晚期或复发以及对标准含铂抗癌药治疗方案无效的NSCLC 病例的II期临床结果。

41 例患者接受100mg·m-2多西他赛输注,每3 周1 次。

在39 例可评价的病例中13 例PR,16 例无改变,10 例恶化。

PR 的平均起效时间为6 周,有效的持续时间平均为14 周,平均生存期47 周,而典型的NSCLC 存活期不超过30 周。

在第7 届世界肺癌会议上的报告也显示,多西他赛对晚期NSCLC 有高度活性和有效率。

29 例ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者(以前未经化疗) 接受多西他赛100mg ·m-2 , 每3 周1 次, iv , 1h , 有11 例PR(38 %) 。

而单一化疗一般的有效率为10 %～20 %。

在另一项研究中,20 例可评价患者在用泼尼松预治疗后接受多西他赛75mg·m-2 ,有5 例(25 %) PR。

当加用泼尼松时某些不良反应可减少,研究人员认为推荐的治疗方案应当是多西他赛100mg·m-2加皮质甾体激素作为预治疗。

44 例在铂制剂治疗时恶化或治疗后复发的患者接受100mg·m-2多西他赛,iv ,1h ,每3 周1 次,在42 例可评价病例中9 例(21 %) PR ,8 例稍有效,16例无变化,9 例恶化。

PR 的中位时间为6 周,缓解中位时间为17 周,中位存活时间45 周。

70 例ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者接受3 周1 次的100mg·m-2多西他赛治疗,55 例可评价患者中17例(26 %) 有效,其中1 例CR ,16 例PR 。

3. 用于胰腺癌在24 例晚期转移性胰腺癌患者的II 期研究中,有5 例PR(28 %) ,另 2 例接受放疗加多西他赛的患者治疗结束后仍存活10 和12 个月。

ASCO 会议认为多西他赛对胰腺癌可能成为一线治疗药。

在II 期临床试验的23 例可评价病例中,17 例扩散,6 例为原发部位。

在17 例扩散病例中,5 例PR 并维持1～5 个月。

4. 用于软组织肉瘤29例患者每3 周iv 多西他赛100mg·m-2 ,5 例PR。

在欧洲进行的多西他赛用于软组织肉瘤的II 期临床中,共有29 例可评价的患者, PR 占17 % ,31 %的患者病情得到稳定。

缓解的中位时间为5 个月。

5. 用于头颈癌在美国和欧洲进行了用于头颈癌的2 项Ⅱ期临床研究,总共有57 例可评价患者,有效率为35 %(CR 为7 % ,PR 为28 %) 。

在欧洲的研究中,缓解中位时间为 6. 5 个月;在美国的研究中,CR 的平均中位时间为6. 75 个月(PR 为4. 45 个月) 。

据Verweij 报道,与其他单个药物对头颈癌治疗的结果相比较,上述疗效是较好的,其他单个药物典型的缓解率为10 %～20 %。

RPR 公司报道了多西他赛治疗头颈部肿瘤的II 期研究结果:30 例可评估的转移性或复发性患者接受100mg·m-2多西他赛,每3 周1 次,iv ,1h ,有42 %的有效率(13 例) 。

中位缓解期为5 个月,1 例CR 已停止治疗14 个月以上。

6. 用于胃癌多西他赛在欧洲用于胃癌的II 期临床研究结果显示,33 例可评价的患者中, PR 为24 %(缓解的中位时间为7. 5 个月) ,11 例病情稳定(中位时间为4 个月) ,14 例患者病情有良好进展。

7. 卵巢癌340 例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者,接受100mg·m-2多西他赛,每3 周1次,iv ,1h 。

在315 例可评价病例中,总有效率30 %。

在欧洲试验中认为最晚期的81 例患者,有效率为20 %。

在第8 届国立癌症研究所2欧洲癌症研究和治疗组织(NCI2EORTC) 会议上报告了多西他赛在对76 例顺铂抗药的卵巢癌患者的II 期试验中,17 例PR ,6 例CR ,有效率30. 3 %。

8. 前列腺癌美国35 例激素难治的前列腺癌患者每隔21d 接受75mg·m-2多西他赛治疗,1 例CR ,6 例PR ,有效率20 %。

二、抗瘤剂量及抑瘤率顾斌等研究多西他赛（docetaxel）和巴马司他batimastat（BB-94）对人肺巨细胞癌（PG）的作用并与阿霉素做比较。

以PG瘤裸鼠模型做评价，分别考察docetaxel和阿霉素（iv,q4d×3）、BB-94（30mg·kg^-1，ip,qd×20），docetaxel联用BB-94的抑瘤率，结果docetaxel联用BB-94的抑瘤率为97.3%，大于阿霉素联用BB-94（86.5%)、docetaxel（92.0%)、阿霉素（74.0%)和BB-94（31.0%)。

钱晓萍等通过建立裸鼠人大肠癌LOVO细胞皮下移植瘤模型，将荷lovo肿瘤裸鼠随机分为4组，(每组5只)：①空白对照生理盐水组，生理盐水0.4 ml，每天腹腔注射。