非水溶液滴定法操作规程
1．目的
建立非水溶液滴定法操作规程。

2．范围
本规程适用于非水溶液滴定法。

3．责任
3.1．QC检验员对本规程的实施负责。

3.2．QC主管对本规程的有效执行承担监督检查责任。

4．程序
4.1．简介
4.1.1．非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行滴定的容量分析方法。

以非水溶液为滴定介质，能改变物质的化学性质（主要是酸碱强度），使在水中不能反应完全的滴定反应能在非水溶液中顺利进行，有时还能增大有机化合物的溶解度。

本法（《中国药典》2010年版二部附表ⅦB）在《中国药典》含量测定方法中仅用于酸碱非水溶液滴定。

4.1.2．非水溶剂的选择应能溶解试样并使滴定反应进行完全、不引起副反应、有适宜的极性使终点明显突跃，根据《中国药典》规定，可使用单一或混合溶剂。

4.1.3．非水溶液滴定法，主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐或有机酸盐，以及有机酸的碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。

非水溶液滴定法，大多用于原料药品的含量测定。

4.2．仪器与用具
4.2.1．滴定管用10ml滴定管，宜选用分度值较精密者（建议选用分度值为0.05ml者）。

4.2.2．电位滴定时用玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极（玻璃套管内装氯化钾的饱和无水甲醇溶液）为参比电极；在滴定氢卤酸盐供试品时，氯化物干扰滴定，可用硝酸钾盐桥将甘汞电极与滴定液分开。

4.2.3．选用全自动滴定仪（如Mettler DL25）时，可用复合非水pH电极（如DG-112SC电极）；使用前，在饱和氯化钾溶液中浸泡过夜。

4.2.4．用甲醇钠滴定液滴定时应有密闭的装置。

4.2.5．所用的仪器用具均应干燥。

4.3．试药与试液
4.3.1．滴定液
4.3.1.1．滴定液的配制、标定与贮藏均应按《中国药典》规定。

4.3.1.2．甲醇钠滴定液的标定与贮藏均应在密闭的装置中，避免与空气中的二氧化碳及水蒸汽接触而产生干扰，亦避免溶剂的挥发。

4.3.1.3．酸碱滴定液的标定同一操作者标定不得少于3份。

酸滴定液标定和复标的相对平均偏差均不得超过0.1%，不同操作者标定的平均值的相对偏差不得超过0.1%；碱滴定液的标定和复标的相对平均偏差不得超过0.2%，不同操作者平均值的相对偏差不得超过0.2%。

4.3.2．试液与试剂
4.3.2.1．醋酸汞试液及非水溶液滴定用的各种指示液均按药典规定配制。

4.3.2.2．高氯酸滴定液中的含水量应为0.01～0.20%。

4.4．操作方法
4.4.1．第一法本法时用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定碱性药物。

4.4.1.1．除另有规定外，精密称取供试品适量[约消耗高氯酸滴定液（0.1mol/L）8ml]，置50～100ml小锥形瓶中，加冰醋酸10～30ml使溶解，加指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至规定的突变颜色为终点（指示剂终点颜色是以电位滴定时的突跃点为准）。

4.4.1.2．取供试品测定时所用的试剂，在同条件下做空白试验，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至相同的终点，其读数用于校正供试品滴定的读数结果。

4.4.1.3．供试品如为有机碱的氢卤酸盐，需先按理论量加入醋酸汞试液使与氢卤酸形成不离解的卤化汞，其用量按醋酸汞与氢卤酸的摩尔比（1﹕2）计算，可稍过量，一般加3～5ml以消除氢卤酸的干扰。

如供试品为磷酸盐，可以直接滴定。

如供试品为硫酸盐，也可直接滴定，但由于硫酸酸性较强，用高氯酸滴定液滴定时只能滴定至硫酸氢盐（HSO4）为止，必要时还必须提高滴定介质的碱性，才能使滴定终点突跃增大，终点明显。

如供试品为硝酸盐，因硝酸可使指示剂褪色，无法观察终点，应以电位滴定法指示终点。

4.4.2．第二法本法是用碱滴定液如甲醇锂滴定液（0.1mol/L）或氢氧化四
丁基铵滴定液（0.1mol/L ）滴定酸性药物。

4.4.2.1．除另有规定外，精密称取供试品适量[约消耗碱滴定液（0.1mol/L ）8ml ]，按该药品项下规定溶解，滴定至终点（指示剂终点颜色是以电位滴定时的突跃点为准）。

4.4.2.2．取供试品测定时所用的试剂，在同条件下作空白试验，用碱滴定液（0.1mol/L ）滴定至相同的终点，其读数用于校正供试品滴定的读数结果。

4.4.2.3．滴定应在密闭装置中进行，应注意防止溶剂和滴定液吸收空气中的二氧化碳和湿汽，以及滴定液中溶剂的挥发。

装置中需要通气的部位应连接硅胶及钠石灰管以吸收水蒸汽和二氧化碳。

4.5．注意事项
4.5.1．高氯酸有腐蚀性，配制时要注意防护，并应将高氯酸先用冰醋酸稀释，在搅拌下缓缓加入醋酐。

如高氯酸滴定液颜色变黄，即说明高氯酸部分分解，不能使用。

配制高氯酸滴定液和溶剂所用的冰醋酸，或非水滴定用的其他溶剂，含有少量水分时，对滴定突跃和指示剂变色敏锐程度均有影响，因此，常加入计算量的醋酐，使与水反应后生成醋酸，以除去水分。

1mol 水（18.02g ）与1mol 醋酐（102.09g ）反应，每1g 水需加醋酐（相对密度1.082）的体积为：
082
.102.1809.102⨯≈5.24ml 高氯酸含量为70%，相对密度为1.75。

配1000ml 高氯酸滴定液（0.1mol/L ）取高氯酸8.5ml ；除去其中水分，应加的醋酐的体积为：
082
.102.18%)3075.15.8(09.102⨯⨯⨯≈23ml 为避免高氯酸滴定液（0.1mol/L ）中有过剩的醋酐，应测定含水量后加醋酐，并使配成的高氯酸滴定液含水量为0.01～0.20%。

4.5.2．配制甲醇锂滴定液（0.1mol/L ）称取金属钠时，应先将其表面的无金属光泽的氧化物切除干净，置已知重量的煤油中称取，切碎后分次放入甲醇中，放入前应用滤纸将其表面煤油尽量吸干。

配制时，由于甲醇与金属钠锂反应，放出大量热，反应剧烈，故宜将无水甲醇置于冰浴中冷却，分次加如金属锂；切金属钠时要谨慎操作，决不能让金属钠屑与水接触，以免爆炸燃烧。

为了防止羧酸。