DNA gyrase
Folic acid metabolism
DNA-directed RNA polyerase
Protein synthesis
1.抑制细菌细胞壁合成
⑴细菌胞壁的功能 ⑵细菌胞壁的主要成分-----肽聚糖（粘肽） G＋菌：粘肽（肽聚糖：多，50多层）
G－菌：粘肽（少）+脂蛋白+外膜+脂多糖
6、化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：
概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要 参数，一般用实验动物的LD50 / ED50或LD5 / ED95的比 值表示。 意义: 化疗指数越大则说明药物毒性越低 治 疗指数大于 5，可做临床研究 注意：化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引 起的过敏性休克。
8、首次接触效应

(first expose effect，FEE)
是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再 度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现 这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会 再起作用。
– 氨基糖苷类具有明显的FEE，其杀菌作用呈双相反应，在作用的
初期呈快速杀菌作用，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物 浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。
病原微生物的代谢产物，能抑制或杀灭其
它病原微生物
2.抗菌谱 定义 分类
抗菌药物的抗菌范围
窄谱：指仅针对单一菌种或菌属
广谱：四环素类和氯霉素。
3、抑菌药：仅抑制细菌生长而无杀灭作用的药物。 如磺胺类和四环素类 MIC ＜血药浓度＜MBC 4、杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药物。如β内 酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类 血药浓度＞MBC
⑶细菌胞壁合成的步骤及影响细菌胞壁合成的 药物的作用环节
大量的营养物质及代谢物 菌体内高渗
菌体内渗透压相对较低
24
胞壁合成步骤及抗菌药作用环节 N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素→ N-乙酰胞壁酸
消旋酶
环丝氨酸
合成酶 万古霉素
-内酰胺类+PBPs 杆菌肽
粘肽合成酶 （转肽酶） 交叉连接
N-乙酰胞壁酸 直链十肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物 胞浆
MRSA（E） PRSP VRE VRSA ESBLs
(超广谱-内酰胺酶，质粒介导)
耐甲氧西林葡萄球菌 耐青霉素肺炎链球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 第三代头孢耐药G-杆菌（加酶 抑制剂如克拉维酸有效）
AmpC酶
(高产头孢菌素酶，染色体介导)
金属酶 非特异的外排机制
第三代头孢耐药G-杆菌（加酶 抑制剂如克拉维酸不敏感） 耐碳青酶烯类铜绿假单孢菌 对喹诺酮耐药的大肠杆菌
概
述
1、化学治疗(chemotherapy, 化疗) 化疗药物对病原体所致疾病的药物治疗 抗菌药 抗微生物药 病原菌及其它微生物 抗真菌药 抗寄生虫药 寄生虫
抗病毒药
抗癌药
癌细胞
2、化学治疗学 研究化疗药物、病原体和宿主之间相互作用、 作用规律及作用机制的一门科学
化学治疗学
机 体
抗菌作用
抗菌药物 耐药性 病原微生物
chapter 38
抗菌药物概论
Dept of Pharmacology, Luzhou Medical College Liuminghua
Outline
一. 概述 (熟悉) 二. 抗菌药的基本概念 (掌握)
三. 抗菌药物的作用机制 (掌握)
四.细菌耐药性 (掌握)
五.抗菌药物应用的基本原则 (了解)
在体外培养细菌 18-24h后能够抑制 培养基内病原菌生 5.抗菌活性 长的最低药物浓度。
①定义
能够杀灭培养基内 细菌或使细菌减少 99.9%的最低药物 浓度。
②恒量抗菌活性强弱的指标:MIC和MBC，但存在局限性
体外(药敏试验) 不敏感 敏感 ③测定方法 体内
MIC MBC
药物是否到达感染部位 感染部位的药物浓度 机体抵抗力
影响叶酸代谢
二氢蝶啶+PABA 前体 二氢叶酸合成酶 磺胺、砜类 对氨水杨酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶 TMP 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
25
二氢蝶酸
+谷氨酸
二氢叶酸
核酸
三、细菌耐药性
1.定义:细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使 药物疗效低或无效 2.细菌耐药性种类 固有耐药性（天然耐药性）
– 经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌
作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏 感性又可恢复。
– 1天1次给药有足够长的时间允许适应性耐药消失。
三、抗菌药物作用机制
Structure of bacteria cell
Cell membrane
Cell wall Protein
7、抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE)
定义：指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降 到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌 的生长仍受到持续抑制的效应。 意义：临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。
（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）
改进治疗方法, 延长给药间隔(TC>MIC+PAE) ⑴持续静脉给药→改为间歇静脉滴注给药 ⑵一日多次→改为一日一次
小
1、基本概念 抗菌后效应药性
FEE
MDR
2、抗菌机制（四种） 3、细菌耐药性产生的机制（五种）
获得耐药性
3.获得耐药性的生化表现（机制/方式） 产生灭活酶 降低外膜通透性 药物主动外排系统活性增强 靶位结构的改变 代谢途径的改变
⑴ 产生灭活酶 钝化酶对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所 灭活酶 必须的基团进行修饰，使其与作用靶位—核糖 水解酶(β -内酰胺酶) G＋ 体的亲和力大为降低 . 菌对β-内酰胺类耐药 合成酶(钝化酶) ⑵降低外膜通透性 G－菌对氨基苷类耐药 减少膜孔蛋白数量或孔径
二. 抗菌药物的基本概念
抗菌药 抗生素 抑菌药 杀菌药 抗菌谱 抗菌活性
–MIC、MBC
化疗指数 抗菌后效应 首次接触效应
1.抗菌药 是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治 定义
细菌性感染疾病的药物。广义的细菌 包括放线菌和四体
人工合成抗菌药 分类 抗生素 天然抗生素 人工半合成抗生素
氨基苷类
氨基苷类
四环素类
③四环素 作用于30S亚基，影响肽链的延伸
大环内酯类
氯霉素类
特点: 对人和动物的毒性小
林可霉素类
4、影响叶酸及核酸代谢
⑴影响叶酸:磺胺类和TMP ⑵影响核酸的合成 A.喹诺酮类 对G＋菌:抑制DNA回旋酶→阻碍细菌DNA的复制 对G－菌:抑制拓扑异构酶Ⅳ →阻碍细菌DNA的复制 B.利福平 与敏感菌DNA依赖性RNA多聚酶的β亚单位结合， 抑制RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA的合成.
⑶药物主动外排系统活性增强 ⑷靶位结构的改变
PBPS改变 P10蛋白的改变
⑸代谢途径的改变
细菌对青霉素耐药 细菌对链霉素耐药.
药物被泵出的外膜通道 外膜蛋白
桥梁 附加蛋白
泵作用
转运子 四环素 大环内酯类 氯霉素 β-内酰胺类
大肠埃希菌 葡萄球菌 铜绿假单孢菌 空肠弯曲菌
对
多重耐药
4.耐药基因的转移方式 突变；转导；转化；接合 5.多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药
2、影响胞浆膜的通透性（通透性↑）
⑴胞膜的功能
⑵不同病原菌胞膜主要成分的区别
⑶代表药物其作用机制 多粘菌素类 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合
多烯类抗真菌药 → 与真菌胞浆膜麦角固醇结合
→膜微孔或通道→膜通透性增加→菌体内容物外漏→
导致细菌死亡。
3、 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成
①氨其糖苷类抗生素 氨基苷类 作用于30S亚基，影响蛋白合成全过程的药物 ②大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素 作用于50S亚基，影响肽链延伸
粘肽
胞浆膜
胞外
N-乙酰葡萄糖胺
①代表药 β-内酰胺类抗菌素、万古霉素、杆菌肽等。
② β-内酰胺类抗生素的作用机制 β-内酰胺类 +
PBPS
抑制转肽酶 阻止双糖十肽聚合物交叉连接 菌体内高渗 自溶酶激活 粘肽合成↓
+ 细胞壁缺损
细胞破裂溶解而死亡
Question 1.根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成 的药物对G+和G－菌哪个效果更好？ 2.主要作用于繁殖期还是静止期细菌？ 3.抑制细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还 是小，为什么？