HER2突变肺癌的靶向治疗人表皮生长因子受体2 (HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。
HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。
HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。
目前，HER2突变在肺癌中的产生机制仍不明确，HER2突变型IV期NSCLC患者的中位总生存时间仅为1.6-1.9年，临床用于治疗HER2突变型NSCLC 的药物疗效有限。
HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，其中以外显子20的插入突变（A775_G776insYVMA）最常见。
发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC 中，突变率高达6.7%。
HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。
中国人群HER2突变频率约2.4％~5.94％，略高于高加索人群。
一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。
在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核苷酸变异（SNV）频率分别为2% 和0.8%，插入/缺失（indel）频率分别为2.2%和2.6%。
HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。
2019年《The Oncologist》上（IF=5.252）发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授团队历时2年多的成果，旨在建立肺癌HER2突变型和共突变模式，探索TKI耐药机制，并强调了不同的HER2突变型对抗HER2治疗的敏感性不同，G778_P780dup和G776delinsVC突变型患者可以从阿法替尼治疗中获益更多，ORR达到40%（4/10），PFS达到7.6个月（95%CI，4.9–10.4）。
研究将全国七家医院的118例IV期/复发性HER2突变患者分为两个队列：队列A（建立HER2突变型和共突变模式），队列B（评估不同突变亚型与临床结局之间的联系）。
临床结局包括：阿法替尼治疗后患者的无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
一、探索肺癌中HER2突变型和共突变模式：2016年8月至2018年5月，对2035例患者进行NGS检测，发现有86例（4.23％）存在HER2突变（队列A）。
另外40例2017年5月至2019年5月入组的IV期或复发性HER2突变肺腺癌患者经阿法替尼治疗后有32例符合评估标准，被纳入队列B。
在队列A和队列B的118例患者中，发现了31种HER2突变亚型和35种合并突变。
其中，A775_G776insYVMA（42％）是最常见的HER2突变亚型，其次是G778_P780dup（9％），G776delinsVC（8％），S310F/Y（7％）和V777L（6％）。
在合并突变患者中，TP53突变最常见（52％）。
图1 在队列A和队列B中观察到的HER2基因突变谱二、不同HER2突变型患者，采用阿法替尼治疗后的临床结局：在接受阿法替尼治疗的32例患者（队列B）中，9例为一线治疗，6例为二线治疗，17例为三线及以上治疗。
患者的ORR和DCR分别为15.6％（95％CI，5.9％–33.6％）和68.8％（95％CI，49.9％–83.3％）。
为了探索HER2突变型与阿法替尼疗效之间的关系，研究者又将队列B中的患者分为3组：组1（A775_G776insYVMA, n=14），组2（G778_P780dup，G776delinsVC，n=10）和组3（HER2错义突变，n=8）。
结果显示，组1 的ORR为0％（95％CI，0％–26.8％），组2为40％（95％CI，14.7％–72.6％），组3为13％（95％CI，0.7％–53.3％）（p=0.018）。
组1的DCR（35.7％；95％CI，14.0％–64.4％；p=0.001）显著低于组2（100％；95％CI，65.6％–100％）和组3（87.5％；95％CI，46.7％–99.3％）。
在PFS方面，组1的中位PFS（1.2个月；95％CI，0-2.4个月）比组2的中位PFS（7.6个月；95％CI，4.9–10.4；p<0.001）和组3的中位PFS（3.6个月；95％CI，2.6–4.5个月；p=0.039）更短。
组2的中位PFS明显优于组3（p=0.015）。
图2 阿法替尼治疗后3组患者的PFS在组2患者中，G776delinsVC突变患者的中位PFS（10.4个月；95％CI，3.9-16.7个月）比G778_P780dup突变患者中位PFS（6.1个月；95％CI，3.7–8.6个月；p=0.384）更长。
组2突变亚型（G776delinsVC，G778_P780dup）与更好的PFS显著相关（HRG2/G3，0.050; 95％CI，0.008-0.307; p=0.001）。
图3 不同HER2突变亚型患者的PFS和肿瘤缩小程度通过3D结构建模发现，G776 VC插入或G778 GSP插入均未导致药物结合口袋结构的明显变化。
另外，研究者还分析了合并突变对阿法替尼疗效的影响，结果发现，与未合并TP53突变患者（n=19）相比，合并TP53突变患者（n=13）的PFS更短（2.6个月vs 4.4个月；p=0.091）。
与PI3K/AKT/mTOR通路中没有合并突变的患者（n=25）相比，合并突变患者（n=7）的PFS 更短（2.6个月vs 3.6个月；p=0.140）。
图4 合并/未合并TP53突变（A）及PI3K/AKT/mTOR通路中合并/未合并突变（B）患者的PFS综上所述，HER2突变型肺癌具有显著的异质性，不同的HER2突变亚型对抗HER2治疗的敏感性不同。
其中，G778_P780dup和G776delinsVC突变亚型患者可以从阿法替尼治疗中持续获益。
因此，在临床中应考虑对不同基因型的患者进行前瞻性鉴定，同时也期待更大样本量的进一步研究。
结合中国HER2突变肺癌患者分子特征可以看到，有10%的携带HER2突变患者使用阿法替尼治疗有望取得良好的疾病控制。
但是最常见的A775_G776insYVMA 这一位点，约占中国HER2突变人群的40%，对阿法替尼的治疗是不敏感的。
NGS检测不仅可以提供患者是否存在某一用药靶点的信息，还可以给出基因具体的变异类型和变异位点，辅助临床医生对药物选择做出更准确的判断。
既不遗漏癌症患者的用药机会，也让靶向用药更加有章可循。
另外，2019年ASCO上报道了南京鼓楼医院朱新华教授团队与思路迪医学部合作报道了一项关于中国人群HER2体系变异的泛瘤种分析：“Somatic alterations of human epidermal growth factor-2 (ERBB2/HER2) gene: A pan-cancer analysis”（Abstract #3112,poster session, Exhibit Hall A）。
虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，临床常规已将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。
目前HER2突变的检测方法以Sanger测序或二代测序（next generation sequencing ,NGS）为主。
以下就相关治疗药物和研究数据进行简述。
化疗来自欧洲七国的多个研究中心回顾了101名HER2基因突变肺腺癌患者的治疗结果，分析了不同治疗方案的有效性，研究数据显示出化疗作为全身治疗的基础地位，同时HER2靶向药曲妥珠单抗「或可」在与传统化疗结合中使患者收益。
此外，虽然有研究局限，但在无替代治疗方案的情况下，也可尝试HER2小分子抑制物。
靶向治疗目前临床报道治疗HER2突变型NSCLC的有效药物包括：T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠单抗和阿法替尼等。
2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠单抗和阿法替尼的疗效较低而取消了对它们的治疗推荐。
2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推荐T-DM1（2A级证据）用于治疗HER2突变型NSCLC。
T-DM1（Kadcyla）T-DM1是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物（ADCs），它的形状奇怪，像是肿瘤药物里的狮身人面。
一头是靶向HER2的单抗—曲妥珠单抗，更为熟知的名字叫赫赛汀；另外一头是一种古老的化疗药—美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。
美登素静脉使用副作用太大，临床上基本不用。
但是通过高超的分子设计，形成抗体耦连结构，让它在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果。
指南推荐：2019V3版NCCN NSCLC指南仅推荐T-DM1用于HER2突变型NSCLC治疗，主要基于一项II期篮式临床试验结果。
该研究中患者的疾病部分缓解率为44％，中位无疾病进展时间（PFS）为5个月。
用法与用量：静脉滴注3.6 mg/kg，每21天为1周期，不能静推，首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间为30分钟，滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行观察。
药物不良反应：较轻（1-2级），包括输液反应、血小板减少症和转氨酶，无治疗相关的死亡病例报告；全部18例患者具有均为肺腺癌、非吸烟者和女性为主（72％）的临床特点。
吡咯替尼（pyrotinib，SHR1258）马来酸吡咯替尼片（通用名Pyrotinib，商品名：艾瑞妮）是我国恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂（靶点包括EGFR、HER2和HER4），与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。
01前期体内外实验吡咯替尼具有抑制HER2 20外显子突变非小细胞肺癌活性的作用，吡咯替尼在HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官（organoids）模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼。