DC—SIGN与肿瘤关系的研究进展摘要：树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（dendritic cell specific intercellular-adhesion-molecule-3 grabbing non-integrin，DC-SIGN）是一种主要表达于树突状细胞（dendritic cell，DC）表面的特异性受体，属于C型凝集素超分子家族。
DC-SIGN不仅能与细胞间黏附分子-2（intercellular adhesion molecule-2 ，1-CAM-2）和细胞间黏附分子-3 （intercellular adhesion molecule-3，ICAM-3）等结合，还能识别HIV、登革病毒、巨细胞病毒等病原微生物，从而参与了这些病原体的感染过程，与多种感染性疾病的发病机制密切相关。
近年来，有学者发现DC-SIGN还与肿瘤的发生、免疫、易感性有关，也因此受到了更广泛的关注。
对DC-SIGN与肿瘤之间的关系进行更深一步的研究将有助于了解相关肿瘤疾病的发生机制，为促进其诊疗进展奠定基础。
关键词：树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子（DC-SIGN）；肿瘤；研究进展属于专职抗原提呈细胞的树突状细胞（den-dritic cells，DCs）是一种异构的骨髓来源细胞，其通过表达模式识别受体（pattern-recognition re-ceptors，PRR）区分并特异地识别病原相关分子模式，从而参与到机体的固有免疫反应和适应性免疫反应中[1]。
DCs表达的PRR主要有Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）和C型凝集素受体（CLR），其中具有Ca2+依赖性的CLR是一种能识别多聚糖抗原的模式识别受体[2J。
树突状细胞特异性细胞间黏附分子一3结合非整合素因子（DCspecific intercellular -adhesion -molecule -3 grab-bing non-integrin，DC -SIGN，也称CD209）就是DCs上特异的C型凝集素受体[3]。
DC-SIGN和其他CLR -样，能识别多种病原体，包括HIV-1、HCV、巨细胞病毒、曼氏血吸虫、结核杆菌等[4]。
DC-SIGN在这些病原体的感染过程中起着重要作用，与感染性疾病有着密不可分的关系。
近年来，有研究发现DC-SIGN不仅与感染性疾病相关，还与肿瘤的发生、免疫及易感性有关。
在设计DC靶向性疫苗时，DC-SIGN亦有可能作为一个特异性的受体靶点应用于抗肿瘤的治疗。
因此，对DC-SIGN与肿瘤之间的关系进行更深一步的研究将有助于进一步阐明相关肿瘤疾病的发生发展机制，为其临床诊疗奠定基础。
本文将就DC-SIGN与肿瘤的相关研究进展进行综述。
1 DC-SIGN的结构及分布DC-SIGN是包含有404个氨基酸的Ⅱ型跨膜蛋白，其相对分子质量为44 kD 可分为3个不同的部分[5，61。
1）胞质区：该区共有40个氨基酸残基，主要包括3个内化基序，一个二亮氨酸（Leu-Leu）基序，一个EEE （Glu-Glu-Glu）簇以及一个不完全的免疫受体酪氨酸基序（ITAM）[5]。
3个基序分别负责胞质区内吞噬、转导、配体分子胞内运输等相关功能信号的接收；2）跨膜区：该区由18个氨基酸组成，其主要功能是将蛋白锚定于细胞膜上，参与DC-SIGN的定位；3）胞质外区：该区域可分为两个部分，即颈结构域和碳水化合物识别域（carbohy-drale-recognition domain，CRD），颈结构域连接跨膜区与CRD，也叫铰链区[6] 。
铰链区含多个重复序列，每个重复序列由23个氨基酸残基构成。
铰链区可以形成α螺旋结构，这个结构与DC-SIGN四聚体的稳定性紧密相关。
CRD也称为凝集素区，具有Ca2+依赖性。
它的表面有两个环状突起结构，形成两个Ca2+结合位点，其中一个Ca2+位点具有稳定作用，另一个Ca2位点则具有协助CRD结合碳水化合物类配体的作用。
DC-SIGN可以利用CRD的这些结构特点来识别特定的抗原[6J。
DC-SIGN主要分布在皮肤、黏膜和淋巴器官的DCs上。
例如，皮肤真皮层、直肠、宫颈、脾脏的DCs上可见DC-SIGN的表达[7]。
除了在DCs上表达外，在胎盘的巨噬细胞、Hofbauer细胞以及肺部的巨噬细胞等细胞上也有DC-SIGN 的表达[8]。
2 DC-SIGN的基本功能DC-SIGN作为DC表面上的一种受体，在体内发挥着重要作用。
DC-SIGN 可以与主要表达于血管和淋巴管内皮细胞上的细胞间黏附分子-2（intercellular adhesion molecule-2，ICAM-2）相互作用，在趋化因子（如：IL-8，MIP-1）的刺激下，使DCs从血液迁移到外周或淋巴结并触发免疫应答，从而参与局部炎症反应[0]。
DC-SIGN还可以与T细胞上的配体分子细胞间黏附分子-3（intercel-lular adhesion molecule-3，ICAM-3）结合[1 0]。
两者的特异性结合能够让T细胞与受体有效的衔接，使DC与T细胞膜接触处于相对稳定的状态，从而触发DC与幼稚T细胞发生作用，协助T细胞的激活。
DC-SIGN除了上述功能外，还具有捕获抗原的功能。
能被DC-SIGN捕获的抗原大多数是具有高甘露糖-N聚糖结构或岩藻糖Lewis多糖结构的致病微生物㈣。
这些病原微生物主要有病毒（HIV-1、HCV、SARS-CoV、巨细胞病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、登革病毒、沙拉病毒等）、细菌（肺结核分枝杆菌、肾脏钩端螺旋体、幽门螺旋杆菌等）、真菌（白色念珠菌、烟曲霉菌等）以及一些寄生虫（利什曼虫、曼氏血吸虫等），见表1[12，13]。
一般情况下，当DC表面存在相关抗原时，DC-SIGN 胞质区的Leu -Leu基序会接收到有关信号，促使DC-SIGN与可溶性的配体结合，诱导抗原快速从细胞表面被内化。
接着DC-SIGN的EEE簇转导分选信号或溶酶体靶向信号，使DC-SIGN与配体形成的复合物靶向晚期内含体或者溶酶体。
经过晚期内含体或者溶酶体的处理后，配体复合物与主要组织相容性复合体I （major histocompatibili-ty complex I，MHC I）或MHCⅡ结合，并被提呈到T 细胞，实现对抗原的加工提呈[14] 。
但是有的病原体如HIV-1等可以通过与DC-SIGN的结合藏匿到非溶酶体的酸性小囊泡内逃避降解；或者是像结核分枝杆菌通过细胞壁上含有的阿拉伯脂甘露糖（ManLAM）与DC-SIGN特异性结合，诱导分泌相关免疫抑制因子（如：IL-10）抑制DCs的成熟，以扰乱加工提呈过程，进而逃脱免疫监视并利用DCs的迁移能力加深对宿主细胞的感染[15，16] 。
3 DC-SIGN与肿瘤随着研究的深入，人们发现DC-SIGN与肿瘤的发生、肿瘤免疫以及肿瘤的易感性等有关。
3.1 DC-SIGN与结直肠癌的研究Shun Lu等通过病例对照实验发现DC-SIGN位于启动子区域的rs2287886和3’非翻译区的rs7248637这两个单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphisms.SNP）与结直肠癌的易感性有关[18]。
van Gisbergen等的研究认为在结直肠癌中，与肿瘤细胞接触的是未成熟的DCs而不是成熟的DCs。
DC-SIGN 能够通过识别结直肠癌肿瘤细胞上表达的胚癌抗原（CEA，carcinoembry-onic antigen）分子的岩藻糖Lewis寡糖Lewisx和LewjsY结构介导未成熟DCs与肿瘤细胞的相互作用[19]。
相比之下，DC—SIGN不与正常的直肠上皮细胞上含Lewisx和Lewisy抗原较少的的CEA结合。
同样，Motohiro Nonaka等在利用人结直肠癌细胞SW1116细胞系与DCs相互作用时发现DC-SIGN能够与肿瘤相关的CEA及CEA相关细胞黏附分子-l（CEA-related cell adhesion molecule l.CEA-CAM-1）结合[20]。
而且，当将单核细胞来源的DCs（monocyte-derived DCs，MoDCs）与SW1116细胞系共培养时，脂多糖（LPS）介导的免疫抑制分子（如IL-6和IL-10的）分泌增加。
加入DC-SIGN的抗体后这种现象得到了有效缓解。
很明显，LPS诱导的MoDCs的成熟受到与SW1116细胞系共培养产生的上清的抑制。
因此Motohiro Nonaka等认为结直肠癌通过肿瘤相关CEA上的Lewis（Le）聚糖配体与DC-SIGN特异性结合来影响DCs的功能及幼稚T细胞向Thl的分化，从而削弱宿主体内的抗肿瘤反应。
这一结果表明在肿瘤免疫中，由于DC-SIGN 介导而造成的DCs功能障碍可能是一种逃避免疫监视的主要机制。
Motohiro Non-aka等还证明了肿瘤标记物Mac -2结合蛋白（Mac-2_binding protein，Mac-2-BP）在结直肠癌的一些细胞系有所表达且是DC-SIGN的配体[21]。
他们发现Mac-2-BP在原发性结直肠癌组织中的表达尤为突出，相比其他分型的结直肠癌，Mac -2-BP与DC-SIGN的结合更具特异性。
这启发我们对于某些病人可以用Mac-2-BP代替CEA作为潜在的肿瘤标记物，或者是建立DC-SIGN-Mac-2BP/CEA相互作用的模型。
这种模型的建立不仅有利于阐明生理学功能和分子机制，也许还能为肿瘤免疫治疗的临床应用和新型诊断提供有理论基础的新途径。
3.2 DC-SIGN与卡波济氏肉瘤的研究卡波济氏肉瘤是一种缓慢进展的恶性多发色素性血管肉瘤，因为其与AIDS 有着密切的关系而受到了广泛关注[22]。
目前有研究认为DC-SIGN与卡波济氏肉瘤的发生及免疫逃逸有关。
Rap-pocciolo等的研究表明DC-SIGN是卡波济氏肉瘤主要病原体人类8型疱疹病毒（human herpe-sivirus-8，HHV-8）感染髓系DCs和巨噬细胞所必需的受体[23]。
HHV-8感染DCs后能够下调DC-SIGN的表达，从而降低内化作用的活性和抑制抗原对CD8+T细胞的刺激。
这暗示着DC-SIGN可能在由HHV-8感染引起的免疫功能紊乱和瘤形成中起到了门户作用。
还有研究发现HHV-8能够通过DC-SIGN感染活化的B淋巴细胞。
来自外周血和扁桃体的活化B淋巴细胞在被HHV-8感染后，其表面的DC-SIGN表达增加[24] 。
DC-SIGN将介导HHV-8有效地感染B淋巴细胞或被内化进入B淋巴细胞进行复制，进而有利于卡波济氏肉瘤的形成。