EGFR 可被配体激活,EGFR活 化可导致受体的二聚体化,从而 启动细胞内信号传导反应和基 因活化，从而促进细胞周期的 进程，主要影响为： *抑制细胞凋亡 *促进细胞增殖 *促进细胞的去分化 *促进血管生成 *促进细胞的转移和侵袭
Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.
J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799
erBb在肿瘤中表达
肿瘤类别
头颈部肿瘤* 支气管 胰腺癌 结直肠癌 食管癌 胃癌 宫颈 乳腺癌 卵巢 前列腺 膀胱 肾癌 胶质瘤*
EGFR
80－100% 45－90% 30－50％ 28－77％ 43－89％ 33－74％
Log rank p = 0.001
Cyclin D1
Myc
Cyclin D1
Survival/
apoptosis
Angiogenesis
Metastasis
靶向治疗的目标
• 阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑 制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或 破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断 癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖 停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多 种信号转导途径的多个受体。
Lapatinib
Vandetanib 3、VEGF
贝伐（Bevacizumab） 血管内皮抑素(YH16) 4、血管内皮细胞 5 、多靶点 多吉美（Surafinib) 舒尼替尼 (Sunitinib)
乳腺癌(Her-2高表达) 大肠癌、头颈癌、NSCLC 头颈癌
CML,GIST NSCLC NSCLC 乳腺癌 甲状腺癌
• 基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外 仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）
表皮生长因子受体抑制剂的作用机制
• 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应
• 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通 过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导
大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌 NSCLC
肾癌、肝癌 GIST, 肾癌
靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent)
效/副比理想的新型药物
• 肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特 异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达 到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物 学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)
Antagonist Ligandtoxin
生长因子受体抑制剂
• HER1单克隆抗体 爱必妥 泰欣生 帕尼单抗
• HER2单克隆抗体 赫赛汀
• 小分子酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 特罗凯 lapatinib
Anti-EGFR-Mab(Her1)
• Erbitux • 西妥昔单抗 • Cetuximab • Merk,Germany
• TKIs 缺乏MAbs介导的免疫反应 • TKIs 显示MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性 • TKIs 无下调EGFR, MAbs可下调 EGFR
EGFRIs的皮肤毒性
丘疹脓疱性的皮疹（面 部 及躯干上部，45-100%） 脆发及眼睫毛异常（21%） 皮肤干燥瘙痒（12-16%） 甲周炎（12-16%）
TK 的突变更多发 生于不吸烟的腺 癌中
Mutations EGFR and NSCLC
Non smoking
smoking Femmes Men Adeno Non adeno Asiatic (and) Caucasiens
N
% mutes
181
50.8
484
9.0
216
37.5
422
13
453
• 泰欣生 • 尼妥珠单抗 • Nimotuzumab • Biotech
• Vectibix • 帕尼单抗 • Panitumumab • Amgen,USA
70%人源，30%鼠源
95%人源，5%鼠源
100%人源
三种Anti-EGFR-Mab的比较
Cetuximab
分子量 人源 化程 度
抗体 类型
与配 体亲 和力
给药方式和剂 量
半衰期 皮疹发生率
152KD 75% IgG1 高 400/250mg/m2 114h 80% IV 1/w
Nimotuzuma 150KD 95% IgG1 中等 100/200/400 mg 302h
b
IV 1/w
低于5%
Panitumuma 147KD 100% IgG2 高 b
• 化学治疗 • 内分泌治疗 • 生物靶向治疗 • 中药
膜外信息丢失或感觉迟钝
血管异常: 新生血管异常
免疫功能缺失
强细胞增值凋亡受限 « 细胞永生»
细胞凋亡失衡
细胞增值失控： 自分泌
组织浸润和转移 , Aventis点
新靶点
• DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC
酪氨酸激酶抑制剂
EGFR酪氨酸激酶的ATP靶点
喹唑啉衍生物 :
- ZD-1839 (Iressa, AstraZeneca)
- OSI 774 (Tarceva, OSI, Roche)
EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素
Lynch et al., 2004 :
置换或缺失所致突 变
- Pao et al., 2004 :
Proliferation/
maturation
RTK signal transduction
RR
PTEN
RAS RAF
PI3-K
K
pY
K SOS
pY GRB2
pY
MEK
STAT AKT
MAPK
P
Gene transcription Cell cycle progression
PP Myc
DNA
Jun Fos
EGFR 单克隆抗体的作用机制
EGFR单克隆抗体与 EGFR胞外部分结合， 竞争性抑制配体 （EGF、 TGF- ） 与EGFR的结合，从 而阻断下游的信号传
导。
Strategies to Inhibit ErbB
• MoAbs to block ligand binding or receptor dimerization
• 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制 药(cytostatic drugs)
靶向治疗靶点
• CD20, CD33 • ER, PgR, AR • VEGF,IL-6 • HER2 • EGFR • bcr-abl • c-kit • VEGFR • MEK...
抗EGFR的Mabs与TKls
• MAbs 是大分子蛋白质需静脉注射无法口服，主要作用于细胞外生长因子 (配体)或生长因子受体
• TKIs 是小分子化合物可口服，主要作用于细胞内ATP结合位点、抑制其 磷酸化作用，体内分布迅速可较MAbs完全
• TKIs 能与其它激酶交叉反应，使用单个小分子TKI可靶向作用于多个RTK， 而 MAbs 具有特异性
肿瘤的生物靶向治疗
肿瘤发生
正常组织l
1 非正常细胞 t=0
失衡
细胞增殖数 = 死亡细胞数
腺瘤
肿瘤
浸润性癌
可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t > 10 年
细胞增殖数 >>调亡细胞
细胞增殖
°增殖 ° 调亡
恶性肿瘤治疗手段
• 局部治疗
• 手术 • 放射治疗 • 射频消融 • 介入治疗
• 全身治疗
HER3
HER4
EGFR活性的增加的原因
• 过度表达：在正常情况下细胞表面约40000－100000 的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几 百万不等
• 突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨 酸激酶受体的突变
• 配体数目的急剧增加，尤其是TGF-α（头颈部肿瘤、肺 癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-α 的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素
• RNA:ADM,MIT,ACD, EPI
• 蛋白质:L-ASP • 微管蛋白:VCR,NVB
PTX,DTX • 拓扑异构酶:CPT-11
TPT,VP16 • 内分泌:TAM,Anatrozole
Letrozole
1、EGFR
赫赛汀(Trastuzumab) 爱必妥(Cetuximab) 泰欣生(Nimotuzumab) 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） 特罗凯（ Erlotinib ） 易瑞沙（ Gefitinib ）
31.3
306
2.3
419
29.1
262
9.5
(Pao et Miller, 2005)
突变与抗EGFR疗效的关系 (NSCLC)
基因突变率/治疗反应 (gefitinib, Iressa) : 53－83 % (Jänne et al., 2005 ; Han et al., 2005 ; Mitsudomi et al., 2005)
• EGFR（erbB1或HER1） • erbB2（HER2） • erbB3（HER3） • erbB4（HER4）
Famille HER
NRG1
Liaison au ligand